Cercetătorii de la St. Jude identifică un mecanism de reglare pentru o cale de dezvoltare esențială
Cercetătorii de la St. Jude Children’s Research Hospital au descoperit un mecanism de reglare pentru semnalizarea Sonic Hedgehog (SHH), o cale esențială în dezvoltarea embrionară.
Studiul a relevat că acidul arahidonic, un lipid (sau acid gras), amplifică activitatea proteinei Smoothened, care transmite semnalele SHH în interiorul celulelor, printr-un site de legare recent descoperit ce modifică comportamentul receptorului și îmbunătățește activitatea de semnalizare. Disruptarea acestei interacțiuni a dus la afectarea dezvoltării inimii și plămânilor, evidențiind cum controlul precis al semnalizării SHH este esențial pentru formarea țesuturilor. Rezultatele studiului, publicate în Nature Communications, oferă o perspectivă asupra modului în care această cale poate fi modulată în boli precum cancerul.
SHH joacă un rol critic în timpul dezvoltării prin oferirea de instrucțiuni care ajută celulele să își determine identitatea și să se organizeze în țesuturi. Atunci când semnalizarea SHH este perturbată, pot apărea tulburări de dezvoltare, inclusiv defecte cardiace congenitale și anomalii ce afectează creierul, precum și cancere precum meduloblastomul. Smoothened este centrul acestei căi, acționând ca un punct de releu esențial, transmitând semnalele SHH de la suprafața celulară către mecanismele interne ale celulei care controlează activitatea genelor și răspunsurile celulare.
Smoothened funcționează ca un punct central de releu în calea SHH, transmițând semnalele care ghidează răspunsul celulelor în timpul dezvoltării. Activitatea anormală a Smoothened este asociată și cu anumite cancere, astfel că înțelegerea modului în care această proteină este reglată ne oferă un cadru mai bun pentru a gândi despre cum am putea reglementa selectiv această cale în contexte de boală.
Studiul extinde cercetările anterioare din laboratorul lui Ogden, care a identificat enzima lipidică cPLA2α ca regulator al semnalizării SHH. Deoarece cPLA2α produce acid arahidonic, cercetătorii au dorit să determine cum influențează exact această moleculă calea de semnalizare.
Ei au descoperit că acidul arahidonic se leagă de un site specific de reglementare pe proteina Smoothened, unde amplifică răspunsul la semnalizarea SHH. „Acidul arahidonic nu activează sau dezactivează Smoothened”, a afirmat Ogden. „În schimb, se leagă de proteină și ajută Smoothened activat să își amplifice răspunsul normal în timpul dezvoltării țesuturilor. Acest nivel suplimentar de control pare a fi deosebit de important în țesuturi, inclusiv în inimă și plămâni.”
Cercetătorii au demonstrat, de asemenea, că disruptarea acestui mecanism de reglementare a redus activarea Smoothened și a afectat dezvoltarea cardiopulmonară. Surprinzător, aceste modificări nu au influențat dezvoltarea sistemului nervos, în ciuda rolului important pe care semnalizarea SHH îl joacă în stabilirea identităților celulelor nervoase în sistemul nervos în dezvoltare. Aceasta sugerează că efectul Smoothened mediat de legarea acidului arahidonic este un mecanism specific țesutului care ajută la ajustarea nivelurilor de semnalizare SHH necesare. Acesta este primul indiciu al impactului funcțional al acestui tip de reglementare în timpul dezvoltării.
„Defectele cardiace congenitale reprezintă unele dintre cele mai comune și severe tulburări de dezvoltare, iar descoperirile noastre sugerează că acest mecanism de control al semnalului Smoothened joacă un rol deosebit de important în dezvoltarea inimii și plămânilor”, a spus Ogden. „Înțelegerea acestui proces ar putea ajuta la ghidarea strategiilor de modulare a acestei căi în contexte specifice, minimizând în același timp efectele asupra altor țesuturi.”
Rezultatele studiului deschid noi căi de înțelegere a modului în care se reglează semnalizarea SHH în diferite setări de dezvoltare. „Descoperirile noastre au fost surprinzătoare, deoarece disruptarea acestui mecanism de reglementare a afectat dezvoltarea inimii și plămânilor, dar nu a avut impact asupra sistemului nervos, unde defectele căii SHH sunt adesea observate”, a adăugat Ogden. „Pe viitor, dorim să înțelegem de ce anumite țesuturi depind de această formă de reglementare a Smoothened și dacă diferite semnale sau molecule ajută la controlul activității Smoothened în diferite contexte.”
