Cercetătorii identifică un mecanism de organizare nucleară legat de ataxia Friedreich
Cercetătorii de la Școala de Medicină Perelman a Universității din Pennsylvania au descoperit o regulă fundamentală ce reglează aranjarea fizică a genelor în nucleul celular și modul în care perturbările acestei organizări pot contribui la boli umane.
Studiul, publicat în revista Molecular Cell, arată că un echilibru între activitatea genelor și mecanismele celulare care pliază și organizează ADN-ul determină dacă genele sunt împinse spre marginea nucleului, unde sunt adesea silențiate.
Rajan Jain a afirmat: „Această lucrare demonstrează că nu este o situație de tipul fie-ori. Activitatea genelor și mecanismele de pliere a ADN-ului colaborează ca niște butoane reglabile pentru a determina unde își au sediul genele în nucleu și dacă acestea pot funcționa corect.”
În nucleul fiecărei celule, ADN-ul nu este împachetat aleatoriu. În schimb, cromozomii sunt aranjați cu atenție în spațiu tridimensional. Genele situate aproape de lamina nucleară, o structură de susținere ce căptușește marginea interioară a nucleului, sunt de obicei mai puțin active, în timp ce genele plasate mai spre interiorul nucleului au o probabilitate mai mare de a fi activate.
O echipă de cercetători a investigat două procese cheie: transcripția, care reprezintă modul în care o genă este citită pentru a produce ARN, și cohesinul, un complex proteic care ajută la organizarea ADN-ului prin plierea acestuia în bucle și aducerea diferitelor părți ale genomului împreună în spațiu tridimensional.
Utilizând instrumente bazate pe CRISPR, echipa a demonstrat că reducerea transcripției a determinat anumite gene să se deplaseze spre marginea nucleară, o zonă asociată cu silențierea genelor. În același timp, o activitate excesivă a cohesinului a împins genele spre marginile externe ale nucleului, închizându-le. Cercetătorii au descoperit că restabilirea transcripției și reducerea activității cohesinului ar putea aduce genele înapoi spre interiorul nucleului, revitalizându-le expresia.
Ei descriu această interacțiune ca un „rheostat”, similar unui întrerupător cu dimmer, care ajustează continuu poziționarea și activitatea genelor, mai degrabă decât să le activeze strict sau să le dezactiveze.
Echipa a ales ataxia Friedreich ca model de boală deoarece cauza sa principală implică silențierea neobișnuită a unei gene bine studiate: FXN, care codifică proteina frataxină. La persoanele cu FRDA, o secvență repetată de ADN din interiorul genei FXN interferează cu activitatea genei, reducând dramatic nivelurile de frataxină și ducând la simptome neurologice și cardiace devastatoare.
Când echipa a examinat FXN în celulele pacienților cu FRDA, au descoperit că aceasta se afla mai frecvent la marginea nucleară, o plasare anormală care ar putea întări activitatea sa redusă. Reducând cohesinul în celulele FRDA, gena FXN s-a mutat de la marginea nucleară către interior. Această schimbare a fost însoțită de o creștere semnificativă a nivelurilor de FXN, chiar dacă mutația de ADN subiacente a rămas. Ashley Karnay a declarat: „Aceste rezultate sugerează că silențierea genei în ataxia Friedreich este întărită de poziția genei în nucleu. Prin schimbarea acelei poziționări, putem restabili parțial activitatea genei FXN în celulele afectate.”
Deși descoperirile sunt preliminare și nu reprezintă un tratament, ele indică organizarea genomului ca un factor care contribuie la boală și deschid posibilitatea interesantă ca terapiile viitoare să funcționeze prin schimbarea modului în care ADN-ul este organizat în nucleu.
