Cercetătorii au descoperit un mecanism molecular care reglează creșterea celulară influențată de nutrienți
Celulele dispun de propriile comutatoare de creștere. Atunci când nutrienții, în special aminoacizii, sunt suficienți, celulele activează acest comutator și încep să crească. O echipă de cercetători de la KAIST și Universitatea Yonsei a descoperit acum mecanismul molecular prin care semnalele de aminoacizi activează comutatorul de creștere celulară. Rezultatele sunt așteptate să deschidă o nouă direcție în terapiile anticancerigene care vizează semnalizarea anormală a creșterii în celulele tumorale.
KAIST a anunțat pe 26 iulie că o echipă de cercetare condusă de profesorii Hee-Sung Park și Jin Young Kang din Departamentul de Chimie, în colaborare cu echipa profesorului Sunghoon Kim de la Universitatea Yonsei, a identificat un mecanism molecular care leagă stimularea aminoacizilor de semnalizarea de creștere dependentă de mTORC1.
Celulele monitorizează continuu disponibilitatea aminoacizilor – blocurile fundamentale ale proteinelor – din mediul înconjurător și își ajustează creșterea, sinteza de proteine și utilizarea energiei în consecință. Un rol central în acest proces îl are mTORC1 (mammalian Target of Rapamycin Complex 1), un complex proteic care funcționează ca un comutator de creștere al celulei.
mTORC1 promovează creșterea celulară, sinteza de proteine și metabolismul atunci când nutrienții și energia sunt abundente. Totuși, atunci când mTORC1 devine excesiv de activ, celulele pot crește și se pot prolifera dincolo de necesitățile organismului – un tipar de dereglementare observat în numeroase tipuri de cancer. Din acest motiv, mTORC1 a fost considerat o țintă principală pentru dezvoltarea medicamentelor anticancerigene. Totuși, modul în care celulele detectează semnalele externe de nutrienți și le transformă în activarea mTORC1 a rămas parțial înțeles.
Echipa de cercetare s-a concentrat pe complexul multi-tRNA sintetază (MSC), un ansamblu mare de proteine format din mai multe aminoacil-tRNA sintetaze și proteine de suport. Deși aminoacil-tRNA sintetazele sunt cunoscute în principal pentru rolul lor esențial în sinteza proteinelor – atașând aminoacizi specifici la tRNA-urile corespunzătoare – echipa a demonstrat că, în răspuns la stimularea cu aminoacizi, MSC eliberează LARS1, legând astfel disponibilitatea nutrienților de semnalizarea creșterii.
Proteina cheie din cadrul MSC s-a dovedit a fi LARS1 (leucyl-tRNA sintetază 1), o enzimă care atașează leucina la tRNA-ul său corespunzător și care funcționează, de asemenea, ca un senzor intracelular pentru leucină. Atunci când celulele primesc un semnal că nutrienții sunt suficienți, LARS1 suferă o fosforilare – o modificare în care un mic marcaj chimic este atașat unei proteine, schimbându-i funcția sau comportamentul de legare.
Relația poate fi descrisă astfel: MSC este un centru de control unde multiple proteine așteaptă pe standby, iar LARS1 este agentul de teren trimis pentru a activa comutatorul de creștere. Când nutrienții devin abundenti, LARS1 primește un „semnal de desfășurare” prin fosforilare, se disociază de IARS1, proteina care îl ancorează la MSC, și este astfel eliberat din complex. LARS1 eliberat activează apoi mTORC1.
Cu alte cuvinte, atunci când nutrienții sunt scăzuți, LARS1 rămâne legat de MSC, iar semnalul de creștere rămâne oprit. Odată ce nutrienții devin suficienți, LARS1 este eliberat din MSC și activează mTORC1.
Pentru a investiga baza structurală a acestui proces, echipa a utilizat microscopie crio-electronică (cryo-EM), o tehnică ce vizualizează complexe proteice în trei dimensiuni, la o rezoluție aproape atomică, prin congelarea rapidă a probelor la temperaturi extrem de scăzute. Aceasta a permis cercetătorilor să determine modul în care LARS1 și IARS1 se leagă între ele și să explice structural cum fosforilarea ar putea perturba interacțiunea lor.
Rezultatele au arătat că LARS1 și IARS1 sunt de obicei legate strâns, dar stimularea cu aminoacizi induce fosforilarea lui LARS1, slăbind interacțiunea cu IARS1. Acest lucru permite lui LARS1 să se disocieze de MSC și să activeze mTORC1.
Cercetătorii au creat, de asemenea, variante de LARS1 fosforilomimetice – proteine mutant concepute pentru a imita starea fosforilată – și au descoperit că aceste variante au crescut semnificativ activitatea mTORC1. Aceasta a confirmat că fosforilarea lui LARS1 funcționează ca un comutator molecular cheie care transformă un semnal de nutrienți într-un semnal de creștere celulară.
Semnificația acestui studiu constă în cartografierea, în detalii moleculare concrete, a modului în care celulele percep aminoacizii și folosesc această informație pentru a activa comutatorul de creștere. În special, studiul a relevat că, după primirea semnalelor de nutrienți, MSC – un complex implicat în sinteza proteinelor – eliberează proteina sa componentă LARS1, care activează apoi semnalizarea de creștere celulară.
Anumite medicamente anticancerigene existente acționează prin inhibarea directă a mTORC1, comutatorul de creștere al celulelor. Cu toate acestea, deoarece mTORC1 este necesar și pentru creșterea celulară normală și metabolism, inhibarea sa directă poate afecta și celulele normale.
Echipa de cercetare se așteaptă ca identificarea ulterioară a kinazei responsabile pentru fosforilarea lui LARS1, împreună cu mecanismul său de reglare, să permită o strategie anticancerigenă mai precisă – una care interceptază semnalul de creștere mai sus în cadrul procesului, înainte de a ajunge la mTORC1, mai degrabă decât să blocheze mTORC1 în sine.
Studiul a fost publicat online în Nature Communications pe 11 iunie.
