Cercetătorii identifică un regulator proteic neașteptat al sensibilității la medicamentele pentru leucemie
Cum reacționează celulele la medicamentul pentru leucemie 6-tioguanină continuă să dezvăluie surprize: un nou studiu, condus de cercetători de la CeMM și Universitatea din Oxford, identifică NUDT5 ca un regulator neașteptat al sensibilității la medicamente și arată că rolul său nu are legătură cu activitatea sa enzimatică.
Studiul a fost publicat în Nature Communications și combină degradarea proteică țintită, chimia medicinală și experimente genetice, descoperind o dimensiune anterior ascunsă a biologiei tiopurinei și contestând viziuni tradiționale despre modul în care funcționează enzimele în celule.
De peste 70 de ani, medicamentul 6-tioguanină (6-TG) este utilizat în tratamentul leucemiei. Deși efectele sale clinice au fost studiate pe larg, oamenii de știință continuă să descopere mecanismele moleculare care determină dacă celulele cedează în fața medicamentului sau supraviețuiesc atacului acestuia.
Recent, cercetătorii de la CeMM, în colaborare cu Universitatea din Oxford, Institutul Weizmann de Știință și Universitatea din Dundee, au identificat un jucător neașteptat în acest proces: proteina NUDT5.
Descoperirea se bazează pe o realizare recentă din laboratoarele Kubicek și Huber, care a arătat că NUDT5 îndeplinește o funcție celulară critică independent de activitatea sa enzimatică. Mai degrabă decât să acționeze în principal ca un catalizator, NUDT5 a fost găsit a servi ca un schelet molecular care ajută la organizarea metabolismului celular. Această comportare neobișnuită are consecințe directe asupra acțiunii acestui medicament important împotriva cancerului.
„Inițial ne-am așteptat ca NUDT5 să influențeze 6-TG prin activitatea sa enzimatică. În schimb, am descoperit că inhibarea enzimelor a avut puțin efect. Ceea ce conta era prezența proteinei în sine”, a declarat Tuan-Anh Nguyen.
Majoritatea medicamentelor care vizează enzimele funcționează prin blocarea activității lor catalitice. Pentru a investiga dacă acest lucru este valabil și în cazul NUDT5, cercetătorii au apelat la o tehnologie emergentă cunoscută sub numele de degradare țintită a proteinelor. În loc să inhibe o proteină, această abordare o elimină complet din celulă.
„Am dezvoltat o platformă bazată pe celule pentru a accelera descoperirea degradatorilor NUDT5. Această platformă a ajutat la ghidarea eforturilor de chimie medicinală care au dus în final la producerea dNUDT5, cel mai activ degradator al nostru”, a declarat Anne-Sophie Marques.
În cadrul unei eforturi dedicate de chimie medicinală condusă de laboratorul Huber de la Universitatea din Oxford, echipa a proiectat, sintetizat și optimizat un set de instrumente pentru degradarea NUDT5: molecule cu selectivitate înaltă care elimină NUDT5 din celule, împreună cu compuși de control care se leagă de NUDT5, dar nu declanșează degradarea acestuia, comparând efectele lor cu inhibitorii convenționali ai NUDT5. Rezultatul a fost izbitor: deși inhibarea NUDT5 nu a modificat răspunsurile celulare la 6-TG, degradarea proteinei în sine a protejat celulele de efectele toxice ale medicamentului. Experimentele genetice au produs același rezultat.
„Degradatorii chimici ne oferă o modalitate de a separa ceea ce face o proteină ca enzimă de ceea ce face ca prezență fizică în celulă”, a afirmat profesorul Kilian Huber. „În acest caz, această distincție a fost decisivă: eliminarea NUDT5 a dezvăluit biologia pe care inhibitorii convenționali au ratat-o.”
Aceste descoperiri au arătat că NUDT5 influențează sensibilitatea la tiopurine printr-un mecanism non-enzimatic, unul care nu poate fi detectat prin studierea activității catalitice singure.
„Pe măsură ce rezultatele au sosit, a devenit imediat clar că dNUDT5 proteja celulele de toxicitatea 6-tioguaninei într-un mod dependent de doză. A fost un moment extrem de incitant”, a spus Ludwig Bauer.
Lucrările au mai descoperit o relație surprinzătoare între NUDT5 și NUDT15, o altă proteină deja cunoscută pentru influența sa asupra răspunsurilor pacienților la medicamentele tiopurine.
În timp ce pierderea NUDT15 crește sensibilitatea la 6-TG, epuizarea NUDT5 are efectul opus, făcând celulele mai rezistente la tratament. Rezultatele sugerează că cele două proteine funcționează prin mecanisme distincte și, în unele privințe, opuse.
„Rezultatele noastre arată că proteinele pot avea funcții biologice importante care sunt complet independente de activitatea lor enzimatică”, a afirmat Stefan Kubicek. „Prin eliminarea NUDT5 în loc de a-l inhiba pur și simplu, am reușit să descoperim o dimensiune ascunsă a biologiei care ajută la determinarea modului în care celulele răspund la un medicament clinic important.”
Deși descoperirile nu indică imediat o nouă terapie, ele dezvăluie un mecanism neașteptat care influențează activitatea unui medicament utilizat pe scară largă în leucemie. Prin arătarea că NUDT5 afectează răspunsul la 6-TG printr-o funcție non-catalitică, studiul deschide noi căi pentru a înțelege de ce pacienții răspund diferit la tratamentul cu tiopurine și demonstrează puterea unică a degradării proteice țintite pentru a descoperi funcții biologice ascunse.
