Cercetătorii dezvoltă o nouă strategie pentru a viza selectiv microambientele tumorale
Un nou studiu colaborativ a raportat descoperirea și aplicarea unei strategii terapeutice inovatoare pentru a viza selectiv EGFR și alte kinaze cu eliberare controlată în microambiente tumorale, având rezultate promițătoare.
Studiul a fost realizat de cercetători de la Universitatea din Finlanda de Est, North Carolina State University, Universitatea din Carolina de Nord de la Chapel Hill și Universitatea din Oslo.
Inhibitorii de kinaze cu tirozină (TKI) sunt limitați clinic de inhibarea nedorită a receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) și altor kinaze în țesuturi sănătoase, provocând toxicități și restrângând fereastra terapeutică a medicamentului.
În cadrul acestui studiu, cercetătorii au evaluat mascarea carbamatului azotului hinge al 4-anilinochinazolinei ca o strategie centrată pe schelet pentru a modula expunerea și a permite activarea controlată a unui panou de EGFR-TKI.
Cercetătorii au explorat un design de linker sulfonic β-eliminativ pentru eliberarea localizată din hidrogeli de alginat. Profilarea hidrolizei a arătat că eliberarea eficientă a medicamentului părinte a avut loc doar la pH bazic, definind constrângeri cheie pentru formulările depot în microambiente tumorale ușor acide. În paralel, au dezvoltat prodrugs AQ-TKI activabile prin nitroreductază (NTR). Carbamatul nitroimidazol a crescut polaritatea și a ajustat solubilitatea, menținând în același timp profilele favorabile de farmacocinetică ale compusului.
Toate prodrugs au fost chimic stabile în condiții fiziologice relevante și au suferit uncaging eficient dependent de NTR pentru a regenera TKIs părinte.
Simulările de dinamică moleculară și predicțiile de afinitate proteină-ligand Boltz-2 au arătat o legare slăbită și un spațiu țintă de kinaze redus pentru prodrugs intacte în comparație cu compușii părinte, fiind în concordanță cu valori IC₅₀ mai mari în teste EGFR fără celule și susținând o activitate bazală atenuată înainte de activare.
Împreună, aceste rezultate stabilesc derivatizarea carbamatului AQ ca o platformă generalizabilă pentru designul de prodrugs EGFR-TKI și oferă reguli de design cantitative care leagă mascarea scheletului, stabilitatea, activarea și angajarea țintei.
„Mascararea carbamatului 4-anilinochinazolinei TKIs permite activarea controlată a prodrugului și reduce legarea EGFR și activitatea bazală. Acest studiu de dovadă a conceptului demonstrează aplicabilitatea largă la compuși clinici utilizați și în investigare. Această lucrare este o contribuție semnificativă atât în domeniul terapiei țintite, cât și în cercetarea anti-cancer,” adaugă profesorul Joshua Pierce.
