Cercetătorii din Toronto identifică 81 de gene implicate în cancerul mamar triplu negativ
Cercetătorii din Toronto au rezolvat o enigmă de lungă durată legată de modul în care cromozomii anormali contribuie la cancer, descoperind 81 de gene noi implicate în cancerul mamar agresiv.
Această descoperire extinde înțelegerea proceselor celulare asociate cu boala și deschide noi perspective pentru tratament. O echipă din Toronto, specializată în cancerul mamar de tip basal, a dezvoltat un nou instrument de editare genetică care le-a permis, pentru prima dată, să cartografieze factorii genetici ai acestei forme agresive și greu de tratat a bolii. Studiul, publicat în revista Nature, a fost coordonat de Dr. Daniel Schramek, Director Adjunct al Cercetării în Descoperiri la Sinai Health și Investigator Senior la Institutul de Cercetare Lunenfeld-Tanenbaum, împreună cu Dr. Khalid Al-Zahrani, fost cercetător postdoctoral la LTRI și, în prezent, membru al facultății la Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research de la Universitatea din Toronto.
Cancerul mamar de tip basal afectează disproporționat femeile tinere de culoare și este marcat de reorganizări cromozomiale, în care mari regiuni ale cromozomilor sunt pierdute din celule sau sunt duplicate de mai multe ori. Acest fenomen este cunoscut sub numele de aneuploidie, un semn distinctiv al mai multor cancere agresive. Deși acest tip de haos cromozomial este devastator pentru celulele sănătoase, el stimulează creșterea celulelor canceroase și contribuie la răspândirea acestora în organism.
Pentru că fiecare regiune cromozomială afectată conține sute de gene, era imposibil de determinat care dintre acestea erau relevante pentru boală, ceea ce a încetinit progresul în direcția tratamentelor noi. Cancerul mamar de tip basal este cunoscut și sub denumirea de cancer mamar triplu negativ, nume care reflectă o caracteristică definitorie a bolii. Tumorile sale nu conțin cele trei tipuri de receptori pe care clinicienii se bazează pentru a viza și trata alte forme de cancer mamar, lăsând pacienții cu foarte puține opțiuni de terapie de precizie. „În multe tipuri de cancer mamar care au fost studiate extensiv, rata de supraviețuire la cinci ani este în jur de 95%. Majoritatea oamenilor supraviețuiesc pentru că am reușit să identificăm genele care contribuie la cancer”, afirmă Dr. Schramek. „În această subcategorie, nu știm care este factorul declanșator al cancerului și, prin urmare, are unele dintre cele mai proaste rezultate pentru pacienți.”
Pentru a cartografia pe deplin peisajul genetic al cancerului mamar de tip basal, echipa a construit pe baza anilor de muncă anterioară, adaptând editarea genomică CRISPR pentru utilizare în glanda mamară a șoarecilor, un model bine stabilit pentru studierea cancerului mamar. Acest sistem permite testarea funcțională simultană a mii de gene într-un singur animal. Deși puternică, platforma avea o limitare importantă: putea să reducă activitatea genelor, dar nu le putea activa. Pentru a depăși această problemă, Dr. Al-Zahrani a dezvoltat CRISPR-KOALA (Knockout and Activation Linked Assay) în timpul pregătirii sale postdoctorale cu Dr. Schramek și Dr. Jeff Wrana, de asemenea, investigator senior la LTRI. Acest instrument poate să reducă activitatea genelor și să activeze altele, permițând cercetătorilor să testeze sistematic ce se întâmplă atunci când gene individuale lipsesc sau sunt multiplicate ca urmare a reorganizărilor cromozomiale.
Folosind acest instrument, echipa a analizat peste 3.700 de gene care se află pe cromozomii adesea modificați în cancerul mamar de tip basal și a identificat 81 de gene care contribuie la cancer, neidentificate anterior. Aproape 90% dintre aceste gene au rămas complet neobservate în experimentele standard de cultură celulară. „Motivul pentru care nu am descoperit multe dintre aceste gene anterior este că lucram în modele de cultură celulară”, explică Dr. Schramek. „Acum că putem studia acest cancer direct într-un sistem viu, putem observa complexitățile biologice care apar doar în contextul unui mediu tumoral real.”
Printre genele identificate ca fiind conducătoare ale cancerului, PLGRKT s-a evidențiat ca un factor deosebit de puternic în cancerul mamar de tip basal. Aceasta ajută celulele canceroase să supraviețuiească adânc în interiorul unei tumori, unde oxigenul este rar, schimbându-și procesul metabolic pentru a genera energie fără oxigen. Reziliența acestei gene, au descoperit cercetătorii, promovează activ creșterea tumorii, făcând din PLGRKT un candidat promițător pentru terapie țintită.
Această lucrare a reunit analiza computațională, dezvoltarea biotehnologică și experimentele de genomică funcțională într-o gamă variată de modele de cancer mamar, atât la șoareci, cât și la oameni. Combinarea tuturor acestor elemente ne-a permis să descoperim rolurile unor gene pe care nu le cunoșteam ca fiind implicate în cancerul mamar și să începem să ne gândim la modalități de abordare a cancerului mamar de tip basal într-un mod țintit.”
