Cercetătorii dezvăluie motivele pentru care ficatul nu se vindecă după întreruperea consumului de alcool
Consumul excesiv de alcool afectează una dintre cele mai remarcabile abilități ale ficatului: repararea și reconstrucția sa după o leziune.
Noi cercetări sugerează că daunele cauzate de alcool pot lăsa celulele hepatice blocate într-o stare intermediară anormală, incapabile să funcționeze corect sau să finalizeze procesul de regenerare, chiar și după ce o persoană a renunțat la băut.
Cercetătorii de la Universitatea din Illinois Urbana-Champaign, Universitatea Duke și Chan Zuckerberg Biohub Chicago au descoperit că această stare celulară de „limbo” pare să fie generată de inflamație care perturbă procesul de tăiere și unire a ARN-ului, un pas esențial pe care celulele îl folosesc pentru a transforma instrucțiunile genetice în proteine funcționale.
Rezultatele studiului, publicate în Nature Communications, ar putea indica noi modalități de diagnosticare și, potențial, de tratare a bolii hepatice severe asociate cu alcoolul.
Ficatul este neobișnuit printre organele majore ale corpului uman deoarece poate regenera după daune semnificative sau chiar după o îndepărtare parțială. În condiții normale, celulele hepatice supraviețuitoare pot schimba temporar identitatea, se pot multiplica și apoi se pot maturiza din nou pentru a restabili țesutul pierdut.
Această capacitate se poate deteriora în cazul bolii hepatice asociate cu alcoolul, care reprezintă principala cauză de mortalitate legată de ficat la nivel mondial și este asociată cu aproximativ 3 milioane de decese anual.
„Știam că ficatul își pierde funcția și regenerarea la pacienții cu hepatită alcoolică și ciroză, chiar și atunci când pacientul a încetat să consume alcool, dar nu știm de ce,” a declarat Auinash Kalsotra, profesor de biochimie la U. of I., care a co-condus studiul împreună cu Anna Mae Diehl de la Școala de Medicină a Universității Duke. „Singura opțiune de tratament care salvează vieți odată ce un pacient ajunge în stadiul de insuficiență hepatică în aceste boli este transplantul. Dar dacă am înțelege de ce aceste ficaturi eșuează, poate am putea interveni.”
Kalsotra și Diehl au petrecut ani studiind procesele moleculare care permit ficatului să se reconstruiască. Lucrările anterioare au arătat că celulele hepatice regeneratoare își reprogramează temporar genele utilizate.
Pentru a începe procesul de reparare, celulele hepatice mature revin la o stare de progenitor similară cu cea fetală. Celulele progenitoare sunt celule mai puțin specializate care se pot împărți și produce țesut nou. După multiplicare, celulele ar trebui să inverseze acest proces și să devină din nou celule hepatice mature și complet funcționale.
Această descoperire anterioară a condus cercetătorii să întrebe ce anume greșește în acest ciclu regenerativ în cazul bolii hepatice asociate cu alcoolul.
Echipa a comparat mostrele de ficat sănătos cu țesut hepatic provenit de la persoane cu hepatită alcoolică sau ciroză. Mostrele bolnave au fost obținute de la Spitalul Universitar Johns Hopkins printr-o inițiativă susținută de Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, parte a Institutelor Naționale de Sănătate.
Un model remarcabil a apărut rapid. Celulele din ficatul bolnav începuseră să se îndepărteze de starea lor matură și să se îndrepte spre starea regenerativă, dar nu au reușit să finalizeze tranziția. În schimb, au rămas blocate între cele două.
„Ele nu sunt nici celule adulte funcționale, nici celule progenitoare proliferative. Deoarece nu funcționează, mai multă presiune se acumulează pe celulele rămase. Așa că ele încearcă să se regenereze, și toate ajung în această stare quasi-progenitoare neproductivă, iar asta cauzează eșecul hepatic,” au spus studenții absolvenți Ullas Chembazhi și Sushant Bangru, primii autori ai studiului.
Rezultatul este un ciclu dăunător. Pe măsură ce mai multe celule intră în această stare neproductivă, mai puține rămân disponibile pentru a îndeplini funcțiile normale ale ficatului. Celulele sănătoase rămase se confruntă apoi cu cerințe mai mari și încearcă să se regenereze, riscând să fie și ele blocate.
Pentru a înțelege ce împiedică celulele să finalizeze regenerarea, cercetătorii au analizat proteinele produse în interiorul celulelor hepatice, precum și moleculele de ARN care transportă instrucțiunile genetice de la ADN la aparatul celular care construiește acele proteine.
ARN-ul acționează ca un intermediar între codul genetic stocat în ADN și proteinele care îndeplinesc cea mai mare parte a activității celulare. Înainte ca multe molecule de ARN să poată fi utilizate, părțile lor trebuie tăiate și unite într-un proces cunoscut sub numele de tăiere a ARN-ului.
Acest pas de editare este important deoarece diferite combinații de segmente ARN pot produce proteine cu funcții diferite sau le pot direcționa către locații diferite în interiorul celulei.
În loc să măsoare pur și simplu cantitățile totale de ARN și proteine, așa cum fac multe studii, echipa lui Kalsotra a folosit secvențierea adâncă a ARN-ului și analiza computațională pentru a examina modul în care segmentele de ARN erau tăiate.
„Comparând mostrele, am observat că ARN-ul era tăiat greșit pe scară largă în boala hepatică asociată cu alcoolul, pe mii de gene, și afecta funcții majore ale proteinelor,” a spus Kalsotra, care este de asemenea afiliat cu Institutul Carl R. Woese pentru Biologie Genomică din Illinois.
Problema era substanțială. Tăierea greșită părea să apară pe mii de gene, afectând potențial modul în care proteinele importante funcționează în celulele hepatice deteriorate.
Cercetătorii au identificat un posibil factor care contribuie la aceste erori răspândite: niveluri scăzute ale unei proteine numite ESRP2. ESRP2 se leagă de ARN și ajută la asigurarea tăierii corecte a acestuia. În celulele hepatice afectate de alcool, echipa a descoperit că ESRP2 era deficitar.
Consecințele nu s-au limitat doar la producția unei proteine. În multe cazuri, erorile ARN-ului au modificat instrucțiunile moleculare care indicau proteinelor unde în interiorul celulei trebuiau să meargă.
„Proteinele funcționează într-un loc foarte specific în celulă, iar acest lucru este dirijat de secvențe din interiorul proteinei care o duc către acel loc particular. Am descoperit că, în multe cazuri, secvența care dictează unde se localizează proteina în celulă era tăiată greșit. De aceea a fost important că am realizat multiple analize,” a spus Kalsotra, de asemenea membru al Chan Zuckerberg Biohub Chicago. „Era aceeași cantitate de ARN și proteină, dar proteina nu se afla în locul potrivit pentru a funcționa. Din cauza tăierii greșite, proteinele cheie necesare pentru regenerarea hepatică productivă rămâneau blocate
