Cercetătorii de la UCLA identifică o semnătură moleculară pentru marcarea celulelor senescente disfuncționale
Cercetătorii de la UCLA au descoperit o populație de celule imune care se acumulează în țesuturile îmbătrânite și în ficatul persoanelor cu boală hepatică grasă.
Eliminarea acestor celule a dus la o reducere dramatică a inflamației și la o inversare a leziunilor hepatice la șoareci, chiar și în condiții de dietă nesănătoasă.
Studiul, publicat în Nature Aging, se concentrează pe un proces numit senescență celulară, o reacție de stres în care celulele încetează să se dividă, dar refuză să moară. Aceste așa-numite „celule zombie” persistă în țesuturi și secretă un cocktail toxic de semnale inflamatorii.
„Celulele senescente sunt relativ rare, dar gândiți-vă la ele ca la o mașină defectă pe 405”, a declarat Anthony Covarrubias. „O singură mașină oprită poate bloca traficul pe distanțe mari. Același lucru se întâmplă și în țesuturi: chiar și un număr mic de celule cauzează o perturbare enormă.”
De-a lungul anilor, oamenii de știință au dezbătut dacă macrofagele – celulele imune mari care patrulează fiecare țesut din corp – pot deveni cu adevărat senescente. Până de curând, se considera că nu pot. Confuzia s-a datorat biologiei: macrofagele prezintă în mod natural unele semne moleculare ale senescenței chiar și atunci când sunt sănătoase, ceea ce face dificilă diferențierea unei celule disfuncționale de cea care își îndeplinește rolul normal.
Echipa de la UCLA a rezolvat această problemă prin identificarea unei semnături moleculare – două proteine, p21 și TREM2, a căror combinație indică în mod fiabil macrofagele care sunt cu adevărat senescente: nu mai sunt funcționale, dar continuă să inflameze țesutul din jur.
Folosind această semnătură, cercetătorii au descoperit că proporția de macrofage senescente din ficat crește de la aproximativ 5% la șoarecii tineri la aproape 60-80% la cei bătrâni, urmând îndeaproape creșterea inflamației cronice hepatice în timpul îmbătrânirii normale. Însă îmbătrânirea nu este singurul factor declanșator.
Cercetătorii au constatat că excesul de colesterol poate, de asemenea, să împingă macrofagele într-o stare senescentă. Atunci când echipa a expus macrofage sănătoase la niveluri ridicate de colesterol LDL în laborator, celulele au dezvoltat semnele distinctive ale senescenței: au încetat să se dividă, au început să secreție proteine inflamatorii și au arătat semnătura p21-TREM2.
„Fiziologic, macrofagele pot gestiona metabolismul colesterolului”, a afirmat Ivan Salladay-Perez. „Dar într-o stare cronică, devine patologic. Când ne uităm la boala hepatică grasă, care este cauzată de supranutriție și de prea mult colesterol în sânge, acel exces de colesterol pare a fi un factor major care contribuie la populația de macrofage senescente.”
Această descoperire ridică o întrebare mai amplă pe care echipa o investighează acum: dacă dietele bogate în colesterol și grăsimi accelerează îmbătrânirea biologică prin provocarea senescenței macrofagelor în multiple țesuturi – nu doar în ficat, ci posibil și în creier, inimă și țesut adipos.
Pentru a verifica dacă eliminarea macrofagelor senescente ar putea ajuta, cercetătorii au tratat șoarecii cu ABT-263, un medicament care declanșează în mod selectiv moartea celulelor senescente. Rezultatele au fost impresionante. La șoarecii transgenici hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi și colesterol – un model pentru boala hepatică metabolică umană – medicamentul a redus greutatea ficatului de la aproximativ 7% din greutatea totală a corpului la o valoare sănătoasă de 4-5%. De asemenea, greutatea corporală totală a scăzut cu 25% de la o medie de 40 de grame către niveluri normale de aproximativ 30 de grame. Ficatele tratate erau vizibil mai mici și aveau o nuanță mai sănătoasă de roșu comparativ cu ficatele mărite și galbene ale animalelor netratate.
Aceste descoperiri sugerează că eliminarea macrofagelor senescente din ficat este suficientă pentru a produce beneficii metabolice semnificative chiar și fără intervenție dietetică. „Asta m-a impresionat”, a spus Salladay-Perez. „Eliminarea celulelor senescente nu doar încetinește boala hepatică grasă – o inversează, de fapt.”
Pentru a determina relevanța rezultatelor pentru bolile umane, echipa a analizat datele existente ale pacienților. Studiind un set de date genomice disponibile public din biopsiile hepatice, au constat că aceeași semnătură a macrofagelor senescente era semnificativ crescută în ficatul bolnav comparativ cu cel sănătos, sugerând că senescența macrofagelor joacă un rol în bolile cronice hepatice umane, nu doar la șoareci.
Această descoperire are o urgență deosebită în Los Angeles, unde se estimează că 30-40% dintre locuitori sunt afectați de boala hepatică grasă, cu rate chiar mai mari în comunitățile latine. În prezent, există foarte puține opțiuni de tratament și instrumente limitate non-invazive pentru diagnosticarea precoce a acestei afecțiuni.
„Aceasta este o criză majoră de sănătate publică în devenire”, a afirmat Covarrubias. „Observăm boala hepatică grasă la oameni din ce în ce mai tineri. Așa că suntem foarte încântați să facem progrese în înțelegerea a ceea ce o determină și identificarea tipurilor de celule pe care am putea să le țintim.”
Deși ABT-263 este eficient la șoareci, este prea toxic pentru utilizarea pe scară largă la oameni. Ca următor pas, echipa de cercetare va efectua studii de screening a medicamentelor pentru a identifica noi compuși care pot elimina în mod selectiv macrofagele senescente fără efecte secundare.
Echipa explorează, de asemenea, dacă aceleași celule joacă un rol patologic în alte afecțiuni legate de vârstă, inclusiv cancerul și neurodegenerarea. De exemplu, în creier, microglia – macrofagele sistemului nervos central – pot fi susceptibile la senescență în condiții precum boala Alzheimer, unde sunt expuse unor cantități mari de resturi celulare pe măsură ce neuronii mor.
Cercetătorii consideră că munca lor demonstrează ipoteza geroscience: că un singur mecanism fundamental al îmbătrânirii – în acest caz, acumularea macrofagelor senescente – ar putea sta la baza nu doar a unei singure, ci a multor boli care scurtează și diminuează viața umană. „Dacă înțelegi cu adevărat mecanismele de bază care generează inflamația odată cu îmbătrânirea, poți viza aceleași mecanisme pentru a trata nu doar boala hepatică grasă, ci și ateroscleroza, boala Alzheimer și cancerul”, a afirmat Salladay-Perez. „Totul se întoarce la înțelegerea mod
