Cercetătorii au vizualizat o proteină celulară esențială în reglarea inflamațiilor
Cercetătorii de la Universitatea din Cincinnati sunt primii din lume care au vizualizat o proteină celulară cheie, conform cercetărilor recent publicate de Colegiul de Medicină.
Laboratorul Seegar a realizat această premieră prin vizualizarea structurii unei proteine de reglare, iRhom1, legată de enzima ADAM17, utilizând microscopie electronică criogenică în cadrul Centrului pentru Biologie Structurală Avansată al UC. Aceasta urmează cercetărilor anterioare ale laboratorului, care au vizualizat, anul trecut, structura enzimei ADAM17 legate de iRhom2.
Activitatea enzimei ADAM17 este esențială pentru dezvoltarea adecvată a țesuturilor și răspunsul imun la oameni, iar reglarea activității acesteia reprezintă o țintă pentru medicamentele destinate tratării bolilor inflamatorii cronice. Procesul de eliberare a ectodomenilor este fundamental, în cadrul căruia enzimele, cum ar fi ADAM17, scindă rapid și eliberează alte proteine de la suprafața celulară, modificând comunicarea intercelulară.
Cercetarea recentă, publicată în revista Cell Reports, a identificat elemente structurale atât în iRhom1, cât și în iRhom2, care funcționează ca un releu molecular, transmițând informații pe suprafața celulară și legând semnalele intracelulare de activarea enzimelor ADAM17 la suprafața celulară.
ADAM17 este activată rapid în răspuns la modificările rețelelor de semnalizare intracelulară, însă modul în care aceste semnale sunt transmise prin membrana celulară către locul unde se află ADAM17 a rămas o întrebare de lungă durată în domeniu.
Tom Seegar, autor corespondent și profesor asistent în Departamentul de Științe Biosistemice Moleculare și Celulare, a subliniat importanța acestui studiu.
Autorii co-principali ai studiului sunt Joe Maciag, cercetător științific în laboratorul Seegar, și Joe Ungvary, student în anul trei la biologia cancerului și celulară.
Laboratorul Seegar a adus noi perspective asupra motivului pentru care proteinele iRhom1 și iRhom2 sunt considerate reglatori principali ai ADAM17, care există doar în complex cu iRhom1 și iRhom2. S-a constatat că structurile ambelor proteine sunt identice, la fel și răspunsurile lor la semnalele intracelulare, conducând la un model unificat pentru activarea enzimelor.
„Deși structurile sunt remarcabil de asemănătoare, funcțiile lor sunt divergente. Capacitatea de a menține roluri distincte în ciuda asemănărilor structurale generale poate fi atribuită nuanței secvenței lor, care ajută la recunoașterea și scindarea preferențială a substratelor,” a afirmat Maciag.
Modul în care știu care funcție să îndeplinească rămâne necunoscut, iar motivele pentru care iau decizii diferite sunt așteptate să fie studiate mai îndeaproape în viitor. „Este ceea ce a lipsit în domeniul nostru timp de 30 de ani,” a spus Seegar.
În plus, proteinele iRhom, în special iRhom2, vor reprezenta o nouă țintă pentru medicamentele destinate tratării bolilor inflamatorii cronice, având în vedere că acestea par a fi factorii determinanți ai specificității ADAM17.
Cercetătorii au studiat și o mutație a iRhom1 identificată la un pacient cu cardiomiopatie. S-a descoperit că varianta era complet defectuoasă în sprijinul funcției iRhom1-ADAM17. „Am putut observa că proteinele iRhom1 probabil că nu au fost capabile să se plieze corect,” a spus Ungvary. „Structura proteinei nu este corectă; prin urmare, funcția sa este nulă.”
În acest caz, ADAM17 nu a putut funcționa corect și nu a putut ajunge la ținta sa de lângă suprafața celulară. Activitatea disfuncțională a ADAM17 a fost implicată într-o gamă largă de boli, cum ar fi inflamația cronică, cancerul și tulburările neurodegenerative.
„Este demn de remarcat că acest fenotip diferă de cele observate în modelele animale și poate reflecta mai precis consecințele disfuncției iRhom1 la oameni,” a spus Seegar. „Aceasta reprezintă unele dintre primele înțelegeri cu privire la modul în care această biologie este diferită la oameni față de modelele animale.”
