CircRNA-urile din sânge ar putea prezice Alzheimer înainte de apariția simptomelor
O semnătură de circRNA-uri bazate pe sânge ar putea ajuta la identificarea timpurie a biologiei Alzheimer și a riscului de progresie, oferind o nouă dimensiune în plus față de testele cu amiloid și tau.
Un studiu recent publicat în revista Nature Medicine a identificat acizi ribonucleici circulare (circRNA) în sânge cu o valoare predictivă ridicată pentru diagnosticul timpuriu al bolii Alzheimer (AD) confirmat prin biomarkeri. Combinarea acestor circRNA-uri cu markeri bine stabiliți, cum ar fi tau-217 fosforilat (pTau217), a generat cea mai mare capacitate predictivă. Aceste descoperiri sugerează că investigațiile asupra circRNA-urilor ar putea, în cele din urmă, să completeze panourile de biomarkeri AD bazate pe sânge pentru a identifica persoanele cu biologie AD timpurie sau cu risc crescut de progresie. Totuși, aceste constatări necesită validare în cohorte clinice prospective mai mari și diverse.
AD reprezintă principala cauză a demenței. Deoarece modificările patologice în această afecțiune apar înainte de declinul cognitiv, oamenii de știință dezvoltă noi strategii pentru a detecta AD-ul devreme și pentru a susține intervenții timpurii menite să încetinească progresia bolii. Identificarea timpurie a bolii, înainte de apariția simptomelor clinice, ar putea permite un tratament prompt și o mai bună planificare clinică, îmbunătățind rezultatele atunci când este asociată cu intervenții eficiente și reducând mortalitatea legată de boli severe.
În cadrul studiului actual, cercetătorii au analizat probe de sânge de la 1.221 de participanți, inclusiv 405 pacienți AD și 816 adulți fără probleme cognitive, utilizând secvențierea ARN-ului (RNA-seq). Scopul a fost identificarea și validarea circRNA-urilor bazate pe sânge care ar putea ajuta la diagnosticul AD și la monitorizarea progresiei bolii. Au folosit baza de date CircAtlas 3.0 pentru a examina expresia circRNA-urilor în 33 de țesuturi și reacția de polimerizare în lanț cantitativă (qPCR) pentru a evalua expresia circRNA-urilor selectate în aceste țesuturi.
Echipa a calculat valorile ariei sub curbă (AUC) pentru a determina utilitatea de diagnostic a unui model bazat pe circRNA-uri din sânge. Rezultatele au fost comparate cu nivelurile de pTau217 din sânge pentru a clasifica statutul AD confirmat prin biomarkeri. Cercetătorii au replicat, de asemenea, rezultatele în rândul a 551 de participanți de la Centrul de Cercetare Alzheimer Knight (Knight ADRC), inclusiv 76 cu AD și 475 fără probleme cognitive. Modelul a fost testat și în cohorta preclinică Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic AD (A4, 1.767 de participanți), în care aproape toți participanții erau fără probleme cognitive la început. Au utilizat modele de regresie logistică, inclusiv cele mai diferit exprimate circRNA-uri, pentru analiza statistică.
Printre participanții de la Knight ADRC, echipa a evaluat capacitatea biomarkerilor circRNA și pTau217 din sânge, precum și a statutului PET cu amiloid, de a prezice progresia simptomatică. Au folosit modele de regresie Cox pentru a estima raporturile de risc (HR) pentru această analiză.
Echipa a evaluat specificitatea circRNA-urilor din sânge pentru detectarea bolii, comparând constatările cu alte condiții neurodegenerative, inclusiv boala Parkinson (PD), demența cu corpi Lewy (DLB) și demența frontotemporală (FTD). De asemenea, au evaluat dacă modelul global de 34 circRNA-uri ar putea prezice progresia severității demenței utilizând scorurile de evaluare a demenței clinice (CDR). Analizele de sensibilitate au fost efectuate stratificate în funcție de sexe, origine genetică și statut APOE4. Analiza componentelor principale (PCA) a fost folosită pentru a genera covariate pentru ancestrala genetică.
Echipa a identificat 34 circRNA-uri legate de statutul clinic AD. Semnalul de predicție al celor 34 circRNA-uri a crescut linear și constant din etapa presimptomatică cu aproximativ doi până la patru ani înainte de apariția simptomelor, până la AD simptomatic. Majoritatea circRNA-urilor legate de AD identificate au fost foarte exprimate și au arătat o expresie preferențială în creier, deși studiul nu a putut demonstra că circRNA-urile din sânge erau provenite din creier, iar legăturile lor cu AD clinic au fost observate indiferent de contrapartidele lor liniare de ARN mesager. Scorurile generale ale modelului circRNA au fost asociate cu severitatea demenței și ar putea capta semnale dinamice ale progresiei AD pe care alți biomarkeri concentrați pe patologie ar putea să le rateze.
Rezultatele au fost comparabile cu nivelurile de pTau217 din sânge și au fost replicate, de asemenea, în grupurile de studiu A4 și Knight ADRC. Modelul bazat pe circRNA a depășit pTau217 din sânge pentru clasificarea AD confirmată prin biomarkeri A−T− fără probleme cognitive versus A+T+ AD, obținând un AUC de 0,95 comparativ cu 0,88 pentru pTau217 din sânge. Echipa a obținut cel mai înalt AUC prin integrarea ambelor biomarkeri (0,97-0,98). Modelul combinat circRNA și pTau217 a ajutat la diferențierea non-progresorilor de progresorii cu risc ridicat. Aceasta ar putea fi potențial utilă pentru monitorizarea progresiei AD în era noilor tratamente AD, în special cele care vizează plăcile amiloide, deoarece circRNA-urile ar putea indica schimbări biologice mai ample și progresia simptomelor dincolo de patologia amiloidică.
Modelul bazat pe circRNA din sânge a detectat, de asemenea, în mod specific schimbările legate de AD și a arătat o performanță predictivă scăzută pentru condiții precum PD, DLB și FTD. Acești markeri ar putea, prin urmare, să ajute la stratificarea riscului de progresie și să fie explorați pentru monitorizarea biologiei bolii dincolo de patologia amiloidică. În rândul participanților de la Knight ADRC, circRNA-urile (HR, 2,9) au depășit pTau217 (HR, 1,8) și PET cu amiloid în prezicerea progresiei către stadiul simptomatic al AD. Analiza de sensibilitate a generat rezultate similare, evidențiind robustețea constatărilor principale. Rezultatele au fost în mare parte similare pentru populațiile europene, africane și mixte, ceea ce susține potențiala robustețe în rândul diverselor origini, deși unele subgrupuri de origine erau mici.
Aceste descoperiri subliniază circRNA-urile bazate pe sânge ca biomarkeri promițători, non-invazivi, scalabili și de înaltă precizie pentru prezicerea statutului AD confirmat prin biomarkeri și a riscului de progresie simptomatică. Pe baza acestor constatări, detectarea circRNA-urilor în sânge ar putea fi folosită, într-o bună zi, ca un adjunct pentru detectarea timpurie a AD, cu condiția ca rezultatele să fie validate în studii clinice prospective mai mari. În viitor, cercetătorii ar trebui să exploreze, de asemenea, influența comorbidităților legate de AD asupra nivelurilor de circRNA-uri din sânge.
Aceste constatări sunt deosebit de relevante deoarece circRNA-urile sunt foarte stabile, specifice țesutului și pot fi măsurate în sânge. Această abordare ar putea fi utilă clinic, deoarece evaluarea tradițională a biomarkerilor AD s-a bazat adesea pe lichidul cefalorahidian (L
