„`html
Conectarea proceselor de realizare și testare pentru accelerarea descoperirii medicamentelor
Un interviu cu Wenshu Xu explică modul în care interconectarea fluxurilor de realizare și testare poate accelera descoperirea medicamentelor, îmbunătățind procesul decizional pe parcursul ciclului DMTA.
Companiile farmaceutice investesc masiv în inteligența artificială pentru a accelera ciclul de design, realizare, testare și analiză (DMTA). Totuși, îmbunătățirea vitezei procesului decizional nu va transforma descoperirea medicamentelor dacă etapele de realizare și testare continuă să funcționeze ca procese separate.
De-a lungul anilor, purificarea a fost considerată o etapă esențială între sinteza chimică și evaluarea biologică, creând o separare clară între chimie și biologie. În prezent, progresele în chimie, tehnologiile de testare și integrarea fluxurilor de lucru contestă acest model tradițional, creând noi oportunități de a aduce aceste două discipline mai aproape și de a accelera fluxurile de descoperire.
Pe măsură ce inteligența artificială crește numărul de compuși proiectați, principala limitare devine rapiditatea cu care acești compuși pot fi evaluați. În multe organizații, separarea între chimie și biologie reprezintă una dintre cele mai semnificative constrângeri rămase asupra printeului DMTA.
Purificarea a fost considerată tradițional un pas esențial înainte de testarea biologică din motive bine fundamentate. Impuritățile pot interfera cu testele biologice, generând rezultate fals pozitive sau ascunzând relațiile structură-activitate. Experiențele din epoca chimiei combinate au întărit această abordare prudentă, deoarece amestecurile slab caracterizate au produs frecvent rezultate experimentale nesigure.
Astfel, purificarea a devenit o poartă stabilită între etapele de realizare și testare. Totuși, peisajul tehnologic s-a schimbat semnificativ. Sinteza chimică era mai lentă și opera la un printe mai mic, testele biologice erau mai puțin sensibile și mai puțin selective, iar volumul de date experimentale disponibile era mult mai limitat decât astăzi.
Întrebarea reală nu este dacă purificarea continuă să joace un rol important, ci dacă mai trebuie să ocupe aceeași poziție în cadrul fluxului de descoperire.
Mai multe progrese tehnologice fac acum o relație mai strânsă între etapele de realizare și testare atât de practică, cât și de atractivă. Testele biologice moderne au devenit considerabil mai sofisticate decât cele disponibile când fluxurile de lucru actuale au fost stabilite inițial. Tehnici precum metodele biofizice, screeningul cu conținut ridicat și abordările de validare ortogonale sunt adesea capabile să gestioneze, sau să ajute cercetătorii să interpreteze, mostre mai complexe decât formatele tradiționale de testare.
În același timp, inteligența artificială, automatizarea laboratorului și fluxurile de lucru bazate pe date contribuie la această schimbare, oferind o vizibilitate mult mai mare asupra rezultatelor reacțiilor. Aceste tehnologii facilitează înțelegerea compoziției amestecurilor de reacție și diferențierea activității biologice reale de artefactele experimentale. Din ce în ce mai mult, aceste tehnologii sunt integrate în fluxurile de lucru de laborator care minimizează intervenția manuală, accelerând astfel procesul decizional.
Chimia însăși a evoluat astfel încât să susțină o integrare mai mare. Sinteza chimică modernă devine din ce în ce mai predictibilă și controlată. Reacțiile cu randamente mari, metodele de sinteză într-un singur pas și căile de reacție bine caracterizate reduc incertitudinea în jurul amestecurilor de reacție brute și cresc încrederea în testările biologice ulterioare.
În loc să purifice fiecare compus ca o practică de rutină, fluxurile de descoperire viitoare pot prioritiza generarea rapidă de perspective biologice, rezervând purificarea pentru situațiile în care aceasta oferă cea mai mare valoare științifică. Aceste progrese nu elimină necesitatea purificării, ci permit utilizarea acesteia într-un mod mai strategic.
Mai multe abordări inovatoare încep să reunească chimia și biologia, atât fizic, cât și în cadrul fluxului de lucru general. O astfel de strategie este direct către biologie (D2B), în care arii de compuși sunt sintetizate direct în formate de plăci compatibile cu testele înainte de a fi evaluate cu puțin sau fără purificare intermediară.
Fluxurile de lucru D2B au generat un interes considerabil deoarece elimină una dintre cele mai mari surse de întârziere între sinteza compusului și evaluarea biologică. Creșterea disponibilității blocurilor de construcție foarte selective, împreună cu transformările sintetice curate, inclusiv chimia click și reacțiile de activare carbon-carbon și carbon-hidrogen, face aceste fluxuri de lucru din ce în ce mai practice pentru descoperirea medicamentelor.
Bibliotecile codificate ADN (DEL) oferă o altă strategie pentru reducerea dependenței de fluxurile de purificare tradiționale. Prin codificarea identității fiecărui compus într-o secvență de ADN, pot fi sintetizate și testate colecții foarte mari de molecule, menținând în același timp o trasabilitate completă pe parcursul procesului.
Abordările emergente combină sinteza pe bile, tehnologiile microfluidice și testele biologice funcționale, permițând identificarea compușilor activi prin secvențierea ADN-ului, mai degrabă decât prin izolarea și caracterizarea convențională. Deși aceste tehnici oferă un printe excepțional, rămân provocări în domenii precum manipularea dropletelor, eficiența sortării și designul testării.
Maturitatea crescută a tehnologiilor bibliotecilor codificate ADN se reflectă în adoptarea lor în creștere în întreaga industrie farmaceutică. Amgen a raportat utilizarea screeningului bibliotecilor codificate ADN pentru a identifica un candidat clinic care vizează PRMT5, demonstrând capacitatea acestor metode de a contribui direct la programele active de descoperire a medicamentelor.
În mod similar, AstraZeneca și-a extins utilizarea tehnologiilor bibliotecilor codificate prin colaborări cu parteneri specializați, evidențiind încrederea în creștere a industriei în abordările de screening foarte paralele. Pe lângă sinteza D2B și bibliotecile codificate ADN, alte tehnologii contribuie la integrarea chimiei și biologiei.
Progresele în tehnologiile de manipulare a lichidelor fac posibilă reunirea chimiei și biologiei în medii de dimensiuni nanolitre. Reacțiile chimice pot fi acum efectuate în picături de nanolitri sau în microarhive imprimate și apoi transferate direct în testarea biologică fără a necesita pași intermediați de manipulare.
Aceste platforme miniaturizate devin din ce în ce mai capabile să susțină sisteme biologice mai sofisticate, inclusiv organoide și alte modele fiziologice relevante. Ca urmare, oferă oportunități de a efectua screening de înaltă capacitate în timp ce generează simultan seturi de date mai bogate și mai semnificative din punct de vedere biologic.
Automatizarea joacă un rol esențial în aceste platforme emergente. Atunci când este combinată cu tehnologiile automate de manipulare a lichidelor și sistemele avansate de imagistică, aceste platforme de screening oferă un drum către fluxuri de descoperire care sunt atât mai bine integrate, cât și mai ușor scalabile.
Dezvoltările recente în microfluidica cu picături și screeningul miniaturizat bazat pe celule au demonstrat că mii de experimente biologice pot fi realizate folosind doar volume de nanolitri. Aceasta reduce dramatic consumul de reactiv
