Indiciile microbiomului intestinal pot contribui la depistarea timpurie a bolii Parkinson
Un nou studiu sugerează că modificările în microbiomul intestinal pot apărea înainte ca boala Parkinson să fie diagnosticată clinic, ceea ce deschide posibilitatea unei detectări mai timpurii la persoanele cu risc genetic și chiar la cei care par sănătoși.
Un studiu recent publicat în revista Nature Medicine a investigat dacă datele privind microbiomul intestinal ar putea fi utilizate pentru a identifica persoanele care ar putea fi mai aproape de debutul sau progresia bolii Parkinson (PD), mai degrabă decât a prezice direct riscul viitor de PD.
Studiul a folosit date din metagenomica fecală provenite de la un cohort de 464 de indivizi, inclusiv pacienți diagnosticați cu PD (n = 271), purtători de variante GBA1 non-manifestante (GBA-NMC; n = 43) și controale sănătoase (HC; n = 150) pentru a identifica modificări specifice microbiomului asociate cu PD care ar putea reflecta un stadiu premanifest sau prodromal al bolii.
Rezultatele studiului au arătat că o mare parte a microbiomului intestinal, reprezentând puțin peste 25% din abundența microbiomului, în indivizii cu risc (cohorta GBA-NMC) există într-o stare intermediară între sănătate și boală. Această semnătură microbiană a fost observată și alături de modificări similare ale microbiomului legate de PD în trei cohorte internaționale independente, susținând reproducibilitatea modelului microbiomului asociat cu PD în diverse populații.
Aceste descoperiri sugerează că microbiomul intestinal ar putea servi ca un marker timpuriu al apropierii de boală în anumite persoane, dar nu stabilesc încă un predictor clinic validat al viitorului PD.
Boala Parkinson este cea mai rapidă boală neurodegenerativă progresivă din lume, cu date recente (2021) care raportează o prevalență globală de peste 11,77 milioane de indivizi, de mai mult de două ori mai mult decât prevalența sa acum 25 de ani.
PD se caracterizează prin pierderea neuronilor dopaminergici în substanța nigra și agregarea α-sinucleinei (α-sin; „corpi Lewy”) în regiuni ale trunchiului cerebral și cortexului, ceea ce duce la tulburări de mișcare (de exemplu, tremor și bradikinezie). Din păcate, etiologia PD rămâne necunoscută, iar terapiile modificatoare ale bolii sunt limitate. În plus, până când simptomele motorii facilitează diagnosticul clinic, pierderea dopaminergică este adesea mai mare de 50%, evidențiind necesitatea urgentă de a identifica modalități care pot detecta persoanele aflate în risc sau care progresează spre boală în faza premanifestă.
Cercetările anterioare au stabilit că variantele genei GBA1 sunt cel mai prevalente factor de risc genetic, crescând riscul de PD cu până la 30 de ori. Totuși, studii ulterioare au constatat că doar aproximativ 20% dintre persoanele cu aceste variante GBA1 dezvoltă boala.
Oamenii de știință au bănuit de mult timp că axa „microbiota-intestin-creier” ar putea explica această discrepanță și ar putea dezvălui biomarkeri ai apropierii de boală, dar această ipoteză rămâne neconfirmată.
Studiul actual a efectuat o investigație multicentrică pentru a identifica modificările specifice microbiomului asociate cu PD care ar putea ajuta la stratificarea apropierii de dezvoltarea bolii. Studiul a inclus 464 de participanți clasificați în: 1. cohorta PD (271 pacienți), 2. cohorta GBA-NMC (43 indivizi) și 3. controale sănătoase (HC; 150 indivizi).
Datele studiului au inclus istoricul sociodemografic și medical al participanților, precum și mostrele lor fecale pentru teste metagenomice shotgun. Aceste tehnologii de secvențiere de generație următoare au fost utilizate pentru a genera profiluri microbiene specifice participanților, concentrându-se pe clustere de gene co-abundente cunoscute sub denumirea de Pan-genome de Specii Metagenomice (MSP-uri).
Analiza statistică principală s-a concentrat pe 627 de MSP-uri prezente în cel puțin 10% din cohortă. În mod special, delta lui Cliff (𝛿) a fost folosită pentru a evalua coerența variației între grupuri, elucidând astfel magnitudinea și direcția schimbărilor microbiene. Severitatea clinică a fost ulterior cuantificată folosind Scara de Evaluare a Bolii Parkinson a Societății Internaționale de Tulburări de Mișcare (MDS-UPDRS).
Rezultatele studiului au fost examinate suplimentar utilizând trei cohorte independente disponibile public din Statele Unite (n = 725), Coreea (n = 146) și Turcia (n = 86), implicând corelarea valorilor delta lui Cliff între populații geografic diverse pentru a identifica semnături microbiene universale ale PD.
Analizele statistice au identificat 176 de MSP-uri diferit abundente în pacienții cu PD comparativ cu controalele sănătoase (103 la q < 0,05). În mod notabil, statutul genetic (purtător GBA1 vs. non-purtător) a avut un impact neglijabil asupra microbiomului pacienților cu PD evident (adonis P = 0,46), sugerând că starea bolii în sine este principalul factor determinat al disbiozei.
Metagenomica shotgun a relevat că PD a fost asociată cu schimbări taxonomice (îmbogățirea Actinobacteriota și Bifidobacteriaceae) în compoziția microbiomului intestinal al participanților în comparație cu omologii lor sănătoși. Populațiile de Streptococcus mutans și Bifidobacterium longum au fost semnificativ upregulate, în timp ce producătorii de butirat, cum ar fi Roseburia intestinalis și Faecalibacterium, au fost semnificativ diminuate.
Analiza indivizilor GBA-NMC a relevat 142 de specii care au fost alterate coerent de semnătura PD (χ² test, P = 3.9 × 10-16). Dimensiunile medii ale efectelor pentru aceste „specii coerente” au fost mai mici în grupul GBA-NMC decât în grupul PD, confirmând o stare intermediară. Variatiile în 94% din speciile alterate de PD au corelat cu cel puțin o variabilă clinică asociată cu PD.
În cele din urmă, microbiomul pacienților confirmați cu PD a arătat îmbogățire pentru module implicate în degradarea dopaminelor și a acizilor nucleici. Autorii au menționat că unele modificări funcționale legate de dopamină ar putea reflecta parțial tratamentul cu levodopa, în timp ce modelul mai larg al microbiomului părea să fie mai strâns legat de durata bolii decât de expunerea la medicamente. Aceste descoperiri au fost sintetizate ulterior în „Scorul Microbiomului Bolii Parkinson-16” (PDMS-16).
La controalele sănătoase, cei cu scoruri mari PDMS-16 (3–7) au prezentat profile clinice prodromale mai severe, inclusiv disfuncție autonomică și depresie, precum și alte caracteristici clinice asemănătoare PD, cum ar fi constipația, anxietatea, calitatea mai slabă a dietei și o istorie mai frecventă de apendicectomie (P < 0,05).
Studiul actual este primul care identifică un „microbiom prodromal-PD” care reflectă apropierea de boală atât în indivizii predispuși genetic, cât și în cei sănătoși. Descoperirile sugerează că disbio
