Inteligența artificială facilitează descoperirea peptide antimicrobiene de către cercetători în habitatele extreme ale Pământului
Cercetătorii au descoperit o resursă microbiană vastă, bogată în gene noi și clustere biosintetice, din habitate extreme, utilizând screening-ul ghidat de inteligență artificială pentru a identifica peptide candidate ce ar putea impulsiona următoarea generație de descoperiri antibiotice.
Un studiu recent publicat în revista Nature Communications a prezentat Catalogul Microbiomului din Medii Extreme (EEMC), o resursă de mare amploare menită să dezvăluie diversitatea microbiană ascunsă a celor mai extreme habitate ale Pământului.
Prin reconstrucția a peste 78.000 de genomuri din mii de metagenomi și izolate, echipa a evidențiat un potențial genetic și biosintetic vast, necaracterizat anterior. Catalogul a permis identificarea a mii de peptide antimicrobiene candidate (cAMP-uri), dintre care multe au demonstrat activitate in vitro împotriva patogenilor Gram-negativi greu de tratat, subliniind promisiunea EEMC ca platformă puternică pentru descoperirea antimicrobienei de nouă generație. Acest studiu oferă o resursă integrată pentru studierea microbiomelor din medii extreme.
Microorganismele care locuiesc în medii extreme reprezintă o sursă bogată, dar în mare parte neexploatată, de metaboliți noi cu valoare biomedicală. Deși progresele în secvențiere și metagenomică au îmbunătățit accesul la microbii necultivați, cele mai multe studii rămân de mică amploare și limitate la habitate specifice, lăsând diversitatea globală și capacitatea biosintetică insuficient caracterizate. Această lacună este deosebit de critică în contextul amenințării crescânde a rezistenței antimicrobiene și a încetinirii descoperirii antibioticelor. Deși mineritul genomic și inteligența artificială au accelerat căutarea peptidele antimicrobiene, provocările precum seturile de date limitate, toxicitatea neglijată și contabilizarea incompletă a modificărilor post-translaționale persistă, subliniind necesitatea unor abordări mai cuprinzătoare și integrative.
Cercetătorii au compilat și reanalizat sistematic datele metagenomice din medii extreme din întreaga lume pentru a construi o resursă genomică cuprinzătoare. Setul de date a acoperit habitate diverse, inclusiv sisteme de adâncime marină, criosferă, hipersalină, geotermală, subterană și hiper-aridă, capturând o variabilitate ambientală largă.
Echipa a adunat și curățat peste 2.200 de metagenomi disponibile public, alături de peste 3.000 de genomuri izolate, inclusiv probe generate recent din sedimentele de cold seep. Folosind criterii de calitate stabilite, au reconstruit și rafinat peste 78.000 de genomuri bacteriene și arheale. Investigatori au grupat aceste genomuri în unități taxonomice operaționale la nivel de specie și au realizat analize taxonomice și filogenetice pentru a cartografia diversitatea și distribuția în diferite medii.
Ulterior, echipa a prezis cadrele de citire deschisă și a construit un catalog mare de gene non-redundante, urmat de o extensivă anotare funcțională folosind multiple baze de date publice. Pentru a evalua capacitatea biosintetică, au identificat peste 160.000 de clustere de gene biosintetice (BGC-uri) și le-au evaluat noutatea prin abordări comparative și de grupare. Au acordat o atenție deosebită clusterelor de peptide sintetizate ribozomial și modificate post-translațional (RiPP), având în vedere relevanța lor pentru descoperirea antimicrobiană.
Pentru a identifica candidați terapeutici promițători, cercetătorii au integrat instrumente de învățare automată cu modele de limbaj mari bazate pe proteine (LLM-uri) pentru a prezice activitatea antimicrobiană și toxicitatea. După screening-ul a mii de candidați, au sintetizat peptidele de bază selectate pentru validare experimentală. Echipa a evaluat activitatea antibacteriană, concentrațiile minime inhibitorii (MIC) și citotoxicitatea, investigând în continuare structura peptidei și mecanismele folosind tehnici de imagistică, teste de integritate a membranei și alte tehnici biofizice.
Cercetătorii au stabilit EEMC ca o resursă de mare amploare, rezolvată genomic, reconstrucând 78.213 genomuri microbiene din habitate extreme diverse și grupându-le în 32.715 grupuri la nivel de specie. Impresionant, peste 86% dintre aceste specii nu au fost asociate cu seturile de genomuri de referință, dezvăluind mai mult de 20.000 de specii potențial noi și extinzând considerabil diversitatea microbiană globală.
Catalogul a capturat aproape patru miliarde de gene unice, dintre care aproximativ 19,21% rămân neanotate în bazele de date de referință. De asemenea, echipa a identificat mai mult de 163.000 de clustere de gene biosintetice (BGC-uri), evaluând noutatea prin analize de familie și clan de clustere de gene, subliniind un potențial biosintetic imens și în mare parte neexplorat.
Au fost observate modele puternice specifice habitatului. Medii precum adâncul oceanului și criosfera au fost contribuabili majori la noutate, adâncul oceanului contribuind cu cel mai mare număr absolut de gene și clustere de gene noi. Multe gene identificate erau legate de adaptarea la stres, transportul și reglementarea metabolică. Descoperirile reflectă modurile în care microbii supraviețuiesc în condiții extreme, producând metaboliți secundari diversificați.
Utilizând LLM-uri pentru proteine, cercetătorii au identificat 3.032 de cAMP-uri prezise ca fiind netoxice. Notabil, 84% dintr-un set de 100 de peptide sintetizate pentru testare experimentală au inhibat creșterea bacteriană. Este important de menționat că cele 50 de candidați testate în celule mamifere au arătat o citotoxicitate scăzută. Mai multe peptide au demonstrat activitate puternică împotriva bacteriilor Gram-negative greu de tratat, unele având MIC-uri scăzute.
Analizele structurale și mecaniste au dezvăluit că multe peptide active adoptă conformații α-helix și acționează prin disruptarea membranelor bacteriene. Un candidat principal, cAMP_81, a arătat o tendință redusă de a induce rezistență în timp. Descoperirile subliniază promisiunea acestor schelete de peptide timpurii, nemodificate, ca antimicrobiene de nouă generație provenite din microbiomuri neexploatate din medii extreme.
Studiul plasează Catalogul Microbiomului din Medii Extreme ca o resursă de referință globală pentru explorarea diversității microbiene și a potențialului biosintetic în cele mai extreme habitate ale Pământului. Prin descoperirea unei vaste noutăți taxonomice și demonstrând succesul în descoperirea de peptide antimicrobiene netoxice, lucrările subliniază promisiunea extremofililor pentru dezvoltarea de medicamente. Rezultatele sugerează că actualele eșantionări abia au început să capteze această diversitate, indicând un rezervor mult mai mare ce rămâne neexplorat.
Pe viitor, integrarea tehnologiilor avansate de secvențiere, inteligența artificială și strategiile de cultivare direcționată vor fi esențiale pentru a descoperi acest potențial. Extind
