Un studiu leagă creșterea întârziată a sarcomului Ewing de markeri reduși Trk și IGF1R
Un nou studiu a fost publicat în Volumul 17 al revistei Oncotarget pe 7 august 2026, având titlul „Creșterea întârziată a xenogrefelor tumorale SK-ES-1 de sarcom Ewing este asociată cu markeri reduși ai căilor Trk și IGF1R”.
Studiul a fost condus de Bruna Almeida dos Santos și Caroline Brunetto de Farias, care sunt afiliați în principal cu Universitatea Federală din Rio Grande do Sul și cu Institutul Național de Știință și Tehnologie pentru Biologia Cancerului la Copii și Oncologia Pediatrică (INCT BioOncoPed), cu de Farias având de asemenea legături cu Institutul de Cancer pentru Copii (ICI) din Brazilia. Echipa de cercetare a investigat dacă țintirea kinazelor receptorilor tropomiozină (Trk) și a căilor de semnalizare asociate ar putea influența creșterea sarcomului Ewing.
Sarcomul Ewing este un cancer agresiv care afectează în principal copiii și adolescenții, putând apărea în oase sau țesuturi moi. Deși tratamentele multimodale moderne au îmbunătățit semnificativ rezultatele pentru pacienții cu boală localizată, prognoza rămâne considerabil mai slabă pentru sarcomul Ewing metastatic sau recidivant. Acest aspect a condus la eforturi de identificare a căilor moleculare care ar putea oferi ținte terapeutice suplimentare.
O potențială țintă implică familia de kinaze de tip receptor Trk. TrkA, TrkB și TrkC sunt codificate de genele NTRK1, NTRK2 și NTRK3 și reglează căile de semnalizare intracelulară implicate în supraviețuirea, diferențierea și creșterea celulară. Lucrări anterioare realizate de grupul de cercetare au arătat că TrkA și TrkB sunt exprimate în sarcomul Ewing și că blocarea acestor receptori poate reduce proliferarea celulelor tumorale.
În noul studiu, cercetătorii au examinat efectele K252a, un inhibitor multi-kinazic nespecific cu activitate împotriva receptorilor Trk, utilizând celule umane de sarcom Ewing SK-ES-1 cultivate ca tumori în șoareci imunodeficienți. După ce tumorile au atins dimensiuni de aproximativ 80–100 mm³, șoarecii au primit injecții intraperitoneale zilnice cu K252a la o dozare de 0,5 mg/kg sau cu vehicul timp de 18 zile.
Tratamentul cu K252a a încetinit semnificativ creșterea tumorii în timpul unei părți a perioadei de tratament, efectul fiind deosebit de evident între zilele 9 și 15. Totuși, răspunsul a fost temporar: până în ziua 18, dimensiunile tumorii la șoarecii tratați s-au întors la niveluri comparabile cu cele din grupul de control. Cercetătorii nu au observat diferențe semnificative în greutatea corporală sau în markerii biochimici serici măsurați între grupuri.
Analiza țesutului tumoral a oferit dovezi suplimentare că K252a a afectat mai multe căi de semnalizare. Tumorile tratate au arătat niveluri semnificativ reduse atât ale TrkA, cât și ale TrkB, precum și ale kinazei fosfoinositide 3 (PI3K). De asemenea, nivelurile totale și fosforilate ale receptorului de insulină asemănător factorului de creștere 1 (IGF1R) au fost reduse, în timp ce nivelurile TrkC au rămas neschimbate.
Deoarece K252a inhibă mai multe kinaze proteice în loc să țintească selectiv receptorii Trk, cercetătorii avertizează împotriva atribuirii creșterii întârziate a tumorii unei singure căi. Reducerile observate în semnalizarea TrkA, TrkB, PI3K și IGF1R pot contribui la efectul antitumoral, dar și alte ținte kinazice ale K252a ar putea fi implicate.
„În rezumat, raportăm dovezi care sugerează că tratamentul cu inhibitorul multi-kinazic K252a este asociat cu inhibarea Trk-urilor, PI3K și IGF1R și poate întârzie temporar creșterea tumorilor de sarcom Ewing.”
Cercetătorii au explorat, de asemenea, dacă interferența simultană cu semnalizarea asociată Trk și IGF1R ar putea produce un efect mai puternic. În celulele SK-ES-1 cultivate, K252a și inhibitorul selectiv IGF1R NVP-ADW742 au produs individual reduceri relativ mici ale viabilității celulare la concentrațiile testate. Combinarea celor doi compuși a dus la o reducere semnificativ mai mare a viabilității decât oricare dintre tratamentele individuale, susținând astfel investigarea ulterioară a strategiilor terapeutice care vizează căile de semnalizare interacționante.
În cele din urmă, cercetătorii au examinat dacă expresia genelor NTRK era asociată cu supraviețuirea generală a pacienților cu sarcom Ewing, utilizând două seturi de date independente privind expresia genică. O expresie mai mare a NTRK2 a fost asociată cu o supraviețuire generală mai scurtă în cohorta Children’s Oncology Group, în timp ce o expresie mai mare a NTRK1 a fost asociată cu o supraviețuire mai lungă în cohorta EuroEwing. NTRK3 a arătat asocieri contrastante între cele două populații de pacienți. Aceste asocieri au rămas semnificative din punct de vedere statistic după corectarea pentru comparații multiple, însă autorii subliniază că grupurile au fost relativ mici și că aceste descoperiri ar trebui considerate exploratorii și generatoare de ipoteze până când vor fi validate în populații de pacienți mai mari și independente.
În ansamblu, rezultatele sugerează că K252a poate încetini temporar creșterea xenogrefelor de sarcom Ewing SK-ES-1, reducând markerii asociați cu semnalizarea Trk, PI3K și IGF1R. Totuși, utilizarea unui model de xenogrefă derivat dintr-o singură linie celulară și activitatea broad a K252a limitează cât de departe pot fi generalizate rezultatele în prezent. Cercetătorii propun ca studiile viitoare să testeze modele suplimentare de sarcom Ewing și să investigheze inhibitori mai selectivi pentru a clarifica contribuțiile individuale ale acestor căi de semnalizare.
