LEF1 și factorii derivați din nișă reglează starea de sănătate a celulelor T în boli cronice
Celulele T reprezintă o forță de elită a sistemului imunitar, având rolul de a identifica și distruge celulele bolnave. Însă, în cazul unei campanii prelungite împotriva unei condiții cronice, cum ar fi o infecție virală sau cancerul, organismul are nevoie de un aport constant de aceste celule ucigașe. Locul și modul în care aceste celule sunt generate au fost un mister până acum.
Acest aspect a determinat o echipă de cercetători de la Weill Cornell Medicine și Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) să investigheze mai în profunzime. Aceștia au descoperit că un subset mic de celule T, cunoscut sub numele de celule T stem, este responsabil pentru producerea de noi celule T și pentru replenirea continuă a acestora în cadrul bolilor cronice. Este important de menționat că aceste celule stem rare exprimă o proteină numită LEF1.
Rezultatele echipei, publicate pe 1 iulie în revista Cell, au demonstrat că concentrarea asupra acestei populații de celule T pozitive LEF1 este esențială. Creșterea celulelor pozitive LEF1 a depășit starea de „epuizare” a celulelor T în cazul infecției cronice. În plus, eliminarea acestora a avut succes în limitarea celulelor imune hiperactive în cazul diabetului de tip 1, o boală autoimună.
LEF1 activează un mecanism fundamental prin care sistemul imunitar susține celulele T stem în timpul infecțiilor cronice, precum și în condiții autoimune, și nu este specific unei anumite boli.
Un alt aspect semnificativ al cercetării este potențialul său de a influența viitoarele tratamente împotriva cancerului. „Deși nu a fost parte din acest studiu, cancerul este o boală cronică în care celulele T își pierd capacitatea de a lupta împotriva celulelor canceroase în timp,” a afirmat unul dintre cercetători. „Așadar, aceasta este direcția pe care o urmărim în continuare.”
Cercetarea a fost condusă de coautori principali Svetlana Miakicheva și Dr. Katrina Hawley, amândoi membri ai laboratorului Schietinger de la MSK, împreună cu Paul Zumbo, un cercetător senior în laboratorul Dr. Betel de la Weill Cornell Medicine.
Pentru a demonstra că LEF1 nu era doar un marker al celulelor stem, ci un jucător central, cercetătorii au utilizat editarea genetică CRISPR pentru a șterge gena LEF1 din aceste celule stem rare în modelele lor de șoareci.
Rezultatele au fost remarcabile. Fără LEF1, celulele T stem și-au pierdut capacitatea de a persista și de a se auto-reînnoi. În modelul de diabet autoimun, șoarecii ale căror celule T nu aveau LEF1 erau semnificativ protejați de dezvoltarea bolii, deoarece celulele T responsabile de boală nu mai puteau să se susțină și să distrugă celulele care produc insulină din pancreas.
De asemenea, când cercetătorii au crescut nivelurile de LEF1, au format mai multe celule T stem și mai puține celule au ajuns la stadiul terminal de „epuizare” în modelul de infecție virală.
„Studiul nostru arată că LEF1 este esențial pentru stemness-ul și persistența celulelor T,” a declarat Dr. Schietinger. „Dacă îl crești, obții mai multe celule stem. Dacă îl elimini, rezerva de celule stem dispare. Care dintre acestea este dorit depinde de contextul bolii.”
Una dintre cele mai surprinzătoare descoperiri a fost compararea celulelor T stem din cele două boli: diabetul autoimun și infecția cronică cu un virus numit lymphocytic choriomeningitis, un model bine stabilit pentru studierea infecțiilor virale cronice la șoareci.
Aparent, aceste condiții nu ar putea fi mai diferite. În diabetul autoimun, celulele T sunt extrem de active și agresive, distrugând celulele sănătoase care produc insulină din pancreas. În infecția virală cronică, celulele T devin „exhauste” funcțional, epuizându-se în timp și permitând virusului să persiste.
Cu toate acestea, atunci când cercetătorii au cartografiat profilele moleculare ale ambelor tipuri de celule folosind o tehnică de vizualizare computațională, cele două populații de celule T stem s-au grupat împreună ca un singur grup, fiind practic indistingușibile una de cealaltă. Aceasta sugerează că stemness-ul indus de LEF1 nu este o trăsătură specifică unei anumite boli, ci mai degrabă o caracteristică comună a modului în care sistemul imunitar se susține sub stres cronic; echipa a găsit 117 gene din ambele boli care împărtășesc aceeași tendință de a fi activate sau dezactivate.
„Acest lucru indică un mecanism comun de bază al stării celulelor T stem, determinat de LEF1, care este împărtășit între aceste două boli foarte diferite,” a spus Dr. Betel. „Aceasta deschide posibilitatea unor noi strategii terapeutice pentru o gamă largă de condiții legate de imunitate.”
Și cum se susțin aceste celule T stem?
Autorii au fost surprinși să descopere că multe gene și căi utilizate de celulele T stem se potrivesc cu cele ale celulelor stem embrionare și adulte, care se găsesc în diverse țesuturi ale organismului, inclusiv piele, intestine, mușchi și măduvă osoasă.
Locația este esențială.
Similar celulelor stem din intestine sau măduva osoasă, care depind de medii specializate numite „nișe”, locația celulelor T stem imune este crucială. Fiecare populație de celule T își exprimă diferite „etichetări moleculare” care le direcționează spre locuri distincte în ganglionii limfatici și țesuturi. În colaborare cu laboratorul Dr. Ivan Maillard de la MSK, autorii au perturbat acele semnale de locație, fie prin blocarea proteinelor numite integrine, fie prin intervenția într-o cale cunoscută sub numele de semnalizare Notch, iar rezultatul a fost o colapsare remarcabilă a rezervei de celule T stem.
„Stemness-ul nu se referă doar la ceea ce se află în interiorul celulei,” a spus Dr. Schietinger. „Este, de asemenea, despre unde trăiește celula și ce semnale primește din mediu.”
Pentru Dr. Schietinger și colegii săi, descoperirile subliniază importanța cercetărilor în biologia fundamentală umană, adesea numită „știință de bază.” Ideea este că, prin înțelegerea modului în care celulele T se reînnoiesc, pot apărea noi strategii terapeutice.
„Am identificat ceea ce credem că este un mecanism fundamental, pe care sistemul imunitar îl utilizează pe scară largă pentru a se susține în boli cronice,” a declarat Dr. Schietinger. „Aceasta este descoperirea care poate deschide noi direcții pentru tratament.”
În acest caz, perturbarea celulelor T stem ar putea bloca atacul acestora asupra țesuturilor proprii ale organismului în cazul tulburărilor autoimune. Alternativ, în cazul infecțiilor virale sau al cancerului, rezervele de celule T stem ar putea
