Mecanism nou pentru îmbunătățirea preciziei în dezvoltarea medicamentelor anticancerigene
Cercetătorii de la Universitatea Medicală din Texas (UTMB) au descoperit modul în care o enzimă esențială, numită ATR, protejează ADN-ul de rupere în timpul copiei materialului genetic deteriorat, o descoperire ce ar putea influența modul în care sunt dezvoltate anumite medicamente anticancerigene.
Finanțat de Institutul Național de Sănătate și publicat în Genes & Development, studiul arată cum ATR ajută la stabilizarea mecanismului de copiere a ADN-ului celulei în timpul întârzierilor de replicare, prevenind ruperea cromozomilor.
De fiecare dată când o celulă se divide, trebuie să își duplicateze ADN-ul, molecula în formă de helix care constituie cromozomii și poartă informația genetică. Pentru a realiza acest lucru, celula deschide și copiază miliarde de blocuri de construcție ADN, cunoscute sub literele A, T, C și G, și apoi le reunește în aceeași ordine. În acest proces, factori obișnuiți, cum ar fi lumina solară și metabolismul celular normal, pot deteriora unele dintre aceste blocuri. Când mecanismul de copiere întâlnește ADN deteriorat, procesul de replicare poate fi oprit.
Jung-Hoon Yoon și Karthi Sellamuthu, lucrând în laboratoarele lui Satya Prakash și Louise Prakash, au constatat că rolul ATR este de a menține mecanismul de copiere a ADN-ului, cunoscut sub numele de replisom, în locul afectat suficient de mult timp pentru ca o altă enzimă să poată interveni și să copieze dincolo de daune. Acest proces de salvare este denumit sinteză translesională, sau TLS. Fără ATR, mecanismul de replicare se destramă și cromozomii pot suferi rupturi.
„Acțiunea ATR menține mecanismul de replicare la locul deteriorat, astfel încât un polimerază TLS poate copia dincolo de leziune, în timp ce restul mecanismului rămâne stabil”, a declarat Satya Prakash, autorul principal al studiului. „Acea coordonare este ceea ce protejează cromozomul de rupturi – iar ruperea cromozomilor este ceea ce cauzează cancer.”
În celulele în care ATR a fost dezactivat, rupturile cromozomilor după o mică dozare de lumină ultravioletă au crescut de aproximativ zece ori. Aproape un cromozom din 10 a prezentat daune vizibile. Când ATR funcționa normal, rata era mai aproape de unu din 100.
Pentru a înțelege de ce, echipa de cercetare a urmărit ce se întâmplă la un loc de replicare oprit, proteină cu proteină. Când ATR era prezent, mecanismul de replicare rămânea intact. O polimerază TLS intervenea, copia dincolo de ADN-ul deteriorat și apoi continua. Fără ATR, acea coordonare eșua. ADN-ul continua să se deschidă, iar proteinele de copiere se desprindeau, lăsând porțiuni lungi de ADN cu un singur fir expus. Un sistem de rezervă temporar prelua controlul, inclusiv o enzimă numită PrimPol, care a fost studiată anterior în principal în celulele canceroase și nu era cunoscută că joacă acest rol în celulele normale.
Descoperirile au implicații importante pentru dezvoltarea medicamentelor anticancerigene. ATR este deja o țintă a medicamentelor pentru cancer aflate în studii clinice, bazându-se pe ideea că celulele canceroase – deoarece se divid mai rapid decât celulele sănătoase – depind mai mult de enzimă pentru a supraviețui. Studiul nou sugerează că blocarea ATR ar putea implica, de asemenea, riscuri mai mari pentru țesuturile sănătoase decât s-a crezut anterior.
„În celulele normale umane, procesul de copiere a ADN-ului dincolo de daune a fost ajustat pentru a fi aproape fără erori și protejează cromozomii de instabilitate”, a spus Satya Prakash. „În celulele canceroase, același proces este mult mai neglijent și se desfășoară detașat de replisom – ceea ce adaugă, de fapt, la instabilitate.”
El a adăugat că, în țesuturile sănătoase, blocarea ATR ar crește rupturile cromozomilor, ar spori sensibilitatea la chimioterapii precum cisplatina și, în timp, ar crește riscul de noi cancere cauzate de tratamentul în sine. Efectele ar apărea probabil mai întâi în țesuturile care se divid cel mai rapid, inclusiv în mucoasa intestinului și în măduva osoasă.
„Este reconfortant că sunt în curs de dezvoltare inhibitori ATR care vizează mai precis celulele canceroase”, a spus Satya Prakash.
