Metformina crește un metabolit asociat cu exercițiul fizic și poate ajuta la controlul greutății în cazul cancerului de prostată
Un studiu clinic sugerează că metformina poate reproduce parțial semnătura metabolică a exercițiului fizic la pacienții cu cancer de prostată, crescând nivelurile de Lac-Phe și sprijinind un control mai bun al greutății în timpul tratamentului hormonal.
O cercetare recentă publicată în revista EMBO Molecular Medicine a descoperit că medicamentul pentru diabet, metformina, crește semnificativ nivelurile de N-lactoyl-phenylalanine (Lac-Phe), un compus generat în timpul activității fizice și asociat cu reglarea greutății, la pacienții cu cancer de prostată. Acest efect a fost consistent în toate stadiile bolii, rezultatele anti-cancer și schemele de tratament, inclusiv terapia anti-androgen. Este demn de menționat că nivelurile de Lac-Phe induse de metformină au fost comparabile cu cele observate după exerciții fizice intense. Participanții din brațul de metformină al studiului BIMET-1 au arătat, de asemenea, un control îmbunătățit al greutății în timpul tratamentului bazat pe hormoni, sugerând un potențial de a ajuta la limitarea creșterii în greutate legate de tratament în îngrijirea cancerului de prostată.
În continuare, cancerul rămâne o cauză majoră de deces la nivel global, iar greutatea în exces este strâns asociată cu o progresie mai slabă a bolii și o eficiență redusă a tratamentului. Noi terapii care suprimă apetitul și reduc greutatea au atras atenția pentru posibilele lor roluri în îngrijirea cancerului. Totuși, mecanismele biologice care stau la baza acestor efecte rămân parțial înțelese.
Studii clinice sugerează că controlul greutății și exercițiile fizice îmbunătățesc rezultatele în cancer, dar mecanismele care stau la baza acestor efecte rămân slab înțelese. Metformina, un medicament prescris pe scară largă care îmbunătățește sensibilitatea la insulină, a fost asociată cu creșterea nivelurilor de Lac-Phe, care pot influența apetitul și reglarea greutății. Aceste observații sugerează că metformina ar putea imita unele dintre beneficiile metabolice legate de exercițiu la pacienții cu cancer.
În acest studiu, cercetătorii au examinat dacă asocierea dintre metformină și Lac-Phe se extinde la cancerul de prostată, unde disfuncția metabolică este comună. Echipa a analizat probele de ser obținute de la pacienți non-diabetici, supraponderali sau obezi, cu cancer de prostată recurent biologic, sensibil la hormoni. Populația de studiu a fost formată din participanți la studiul BIMET-1. Niciunul dintre participanți nu primise terapie de privare androgenică (ADT). Toți participanții au fost considerați cu risc crescut de a dezvolta boală metastatică.
Studiul a inclus un braț de tratament cu bicalutamidă și un braț de co-tratament cu metformină și bicalutamidă. Grupul de co-tratament a primit 1.000 mg de metformină de două ori pe zi. Cercetătorii au evaluat, de asemenea, o fază de monoterapie cu metformină. Aceștia au clasificat pacienții ca răspunsători sau non-răspunsători în funcție de modificările în antigenul specific prostatei (PSA).
Pentru a întări constatările, investigatorii au extins analiza la un set suplimentar de 25 de bărbați cu cancer de prostată. Setul de date a inclus pacienți cu cancer de prostată hormonal-sensibil metastatic, recurent biochimic și metastatic rezistent la castrare. Unii indivizi din acest set de date primeau metformină pentru disfuncție metabolică. Probe din acest cohort mai larg au fost profilate în diferite setări ale bolii, deși condițiile de colectare au variat, iar informațiile privind postul nu au fost disponibile pentru toți pacienții.
Cercetătorii au realizat profiling metabolic țintit folosind cromatografie lichidă ultra-performantă combinată cu spectrometrie de masă în tandem (UHPLC-MS/MS) pentru a cuantifica nivelurile de lactat și Lac-Phe. Aceștia au confirmat identitatea metabolitului folosind standarde autentice bazate pe timpul de retenție și potrivirea spectrală. Concentrațiile absolute determinate utilizând standarde interne au asigurat acuratețea.
În plus, după tratamentul cu metformină, cercetătorii au efectuat un profiling bazat pe anticorpi pentru a măsura nivelurile factorului de diferențiere a creșterii 15 (GDF15), un mediator bine cunoscut al efectelor metabolice ale metforminei, în special în ceea ce privește suprimarea poftei de mâncare și pierderea în greutate. În final, ei au evaluat dacă modificările în Lac-Phe au fost corelate cu expunerea la metformină, răspunsul terapeutic și modificările în greutate în cadrul ambelor grupuri de studiu BIMET-1 și în cohorta mai largă de pacienți, inclusiv cei cu boală avansată rezistentă la castrare.
Tratamentul cu metformină a crescut constant și semnificativ nivelurile de Lac-Phe în ser la pacienții cu cancer de prostată, indiferent de vârstă, indicele de masă corporală, stadiul bolii sau regimul de tratament, inclusiv ADT. Este important de menționat că concentrațiile de Lac-Phe obținute cu metformină erau comparabile cu cele raportate după exerciții fizice intense. În contrast, pacienții care nu au primit metformină nu au arătat modificări semnificative în concentrațiile de Lac-Phe în cadrul brațului de control BIMET-1.
Toți participanții la studiul BIMET-1 din brațul tratat cu metformină au demonstrat o creștere marcantă a Lac-Phe de la bază, deși aceste modificări nu au distins în mod fiabil răspunsătorii de non-răspunsători pe baza rezultatelor PSA. Extinzând analiza la o cohortă mai largă, echipa a observat că pacienții care primeau intervenții de modificare a metabolismului, în special metformina, aveau niveluri de Lac-Phe semnificativ mai mari comparativ cu cei care nu erau pe astfel de terapii. Câțiva pacienți care utilizau alte medicamente de modificare a metabolismului au arătat, de asemenea, niveluri crescute de Lac-Phe. Variabilitatea minimă în Lac-Phe printre pacienții netratați sugerează că efectele dietetice sau post-prandiale au contribuit puțin la nivelurile sale circulante.
Este important de menționat că pacienții tratați cu metformină au arătat o gestionare îmbunătățită a greutății în timpul terapiei anti-androgen. Majoritatea indivizilor tratați au menținut sau au pierdut în greutate pe parcursul a șase luni, spre deosebire de grupul de control. Atât Lac-Phe, cât și GDF15 au crescut după tratamentul cu metformină. Totuși, doar Lac-Phe a arătat o asociere mai puternică în general cu tendințele favorabile în greutate, deși această relație nu a fost concludentă și nu a stabilit o cauzalitate.
Concluziile studiului subliniază N-lactoyl-phenylalanine ca un metabolit asociat cu beneficiile metabolice ale metforminei în cancerul de prostată. Prin demonstrând că metformina crește robust acest metabolit asociat cu exercițiul și este asociată cu o gestionare îmbunătățită a greutății în timpul terapiei hormonale, studiul oferă noi perspective asupra rolului intervențiilor metabolice în sprijin
