Cercetătorii descoperă mecanismul STING responsabil pentru inflamația în boala Alzheimer
Cercetătorii de la Scripps Research au identificat un mecanism molecular care contribuie la inflamația cronică observată în boala Alzheimer, vizând o proteină numită STING.
Creierul are propriul său sistem imunitar, care detectează amenințările și mobilizează apărarea. Tot mai multe dovezi sugerează că, în cazul bolii Alzheimer, celulele imune sunt activate cronic, ceea ce duce la inflamație și afectează conexiunile dintre celulele nervoase.
Într-un studiu preclinic utilizând celule neuronale umane afectate de Alzheimer, cercetătorii au identificat un „comutator molecular” și un potențial țintă terapeutic pentru inflamația cronică.
Publicată în revista Cell Chemical Biology pe 23 aprilie 2026, cercetarea se concentrează pe proteina STING, care face parte din sistemul de avertizare timpurie al sistemului imunitar. Echipa a descoperit că STING suferă o modificare chimică cunoscută sub numele de S-nitrozilare, care promovează supraactivarea sa. Blocarea acestei modificări chimice în modele animale a dus la reducerea neuroinflamației.
„Este fascinant să observăm că blocarea acestui comutator în șoareci reduce inflamația și protejează conexiunile celulare care se pierd în Alzheimer, în special deoarece am găsit același mecanism activat în mostrele de creier uman afectate de Alzheimer și în modelele derivate din celule stem umane,” a declarat Stuart Lipton.
Cu peste trei decenii în urmă, Lipton a descoperit procesul de S-nitrozilare, în care o moleculă legată de oxidul nitric se leagă de un aminoacid cisteină din proteine, formând „SNO” și reglează funcția proteinei. Laboratorul său a demonstrat că SNO, care poate fi declanșat de îmbătrânire, neuroinflamație și toxine de mediu, disruptă diverse proteine din organism.
În acest nou studiu, echipa s-a concentrat pe proteina STING, cunoscută anterior pentru legătura sa cu inflamația în Alzheimer. Grupul lui Lipton, condus de cercetătoarea postdoctorală Lauren Carnevale, a colaborat cu profesorul John Yates III, expert în spectrometrie de masă, pentru a identifica exact locul unde a avut loc reacția de S-nitrozilare pe STING, concentrându-se pe un bloc de construcție specific al proteinei: cisteina 148. Atunci când cisteina 148 este S-nitrozilată, STING se aglomerază în complexe mai mari și declanșează inflamația.
Echipa a găsit niveluri ridicate ale formei chimic modificate a STING (numită SNO-STING) în țesutul cerebral post-mortem al pacienților cu Alzheimer, în celulele imune cerebrale umane cultivate în laborator și expuse proteinelor Alzheimer, precum și într-un model animal al bolii.
În experimentele de laborator, echipa a demonstrat că aglomerările de proteine întâlnite în creierul persoanelor cu Alzheimer, inclusiv beta-amiloid și alfa-sinucleină, pot declanșa reacția de S-nitrozilare în STING. Această descoperire sugerează că inflamația apare într-un ciclu: aglomerările proteice inițiale, împreună cu influențele de mediu și îmbătrânirea, ar putea provoca inflamația care generează NO, ceea ce duce la S-nitrozilarea STING și, astfel, la o inflamație și mai mare.
Cercetătorii au inginerat o versiune a STING care nu conținea cisteina 148, astfel încât să nu poată fi S-nitrozilată. Când această proteină modificată a fost introdusă într-un model animal de Alzheimer, celulele imune cerebrale au arătat o inflamație semnificativ mai scăzută, iar conexiunile dintre celulele nervoase (sinapsele) au fost protejate de degradare. Această protecție a sinapselor este corelată cu prevenirea declinului cognitiv în demență.
„Ceea ce face acest țintă atât de promițător este că putem reduce supraactivarea patologică a STING fără a închide răspunsul imunitar normal,” a spus Lipton. „Încă avem nevoie de STING pentru a ne proteja de infecții, iar când vizăm cisteina 148, nu blocăm întreaga moleculă; doar prevenim supraactivarea STING.”
Grupul lui Lipton lucrează acum la dezvoltarea unor molecule mici care să blocheze cisteina 148 pentru a fi testate în modele preclinice.
