O cercetare deschide noi direcții pentru proiectarea medicamentelor anticancerigene selective
Cercetătorii de la Icahn School of Medicine de la Mount Sinai au identificat un loc de legare în proteina legată de cancer, care era anterior ascuns, ceea ce ar putea deschide calea pentru dezvoltarea unei noi generații de medicamente anticancerigene mai precise.
Studiul, publicat în numărul online din 2 iunie al Journal of the American Chemical Society, s-a concentrat asupra PKMYT1, o proteină de tip kinază care ajută la controlul creșterii și divizării celulelor. Deoarece acest proces poate fi perturbat în cancer, PKMYT1 a devenit o țintă promițătoare pentru medicamentele anticancerigene noi.
Majoritatea medicamentelor experimentale concepute pentru a bloca kinazele acționează prin țintirea unei regiuni numite locul de legare ATP, partea proteinei care utilizează sursa de energie a celulei pentru a funcționa. Totuși, multe kinaze împărtășesc locuri de legare ATP aproape identice, ceea ce face dificil pentru medicamente să distingă între ținta dorită și alte kinaze, ceea ce poate conduce la efecte secundare nedorite.
Folosind o combinație de instrumente de predicție a proteinelor bazate pe inteligență artificială și experimente de laborator, cercetătorii au descoperit un nou „pochet” ascuns în PKMYT1 unde o moleculă ar putea lega, un loc pe care sistemele AI actuale de vârf nu l-au identificat.
„Studiul nostru demonstrează atât puterea, cât și limitările AI în descoperirea medicamentelor. AI a fost foarte precis în prezicerea formelor cunoscute ale proteinelor, dar a ratat un loc de legare complet neașteptat pe care l-am putut descoperi doar experimental. Acest loc ascuns ar putea oferi în cele din urmă o nouă modalitate de a proiecta medicamente anticancerigene mai selective”, a afirmat Avner Schlessinger, PhD, co-senior și co-corresponding author, Profesor de Științe Farmacologice, Director al Centrului de Descoperire a Medicamentelor Mici AI și Director Asociat al Centrului de Descoperire a Terapiei Mount Sinai, Icahn School of Medicine de la Mount Sinai.
Rezultatele sugerează că proteinele precum PKMYT1 sunt mult mai flexibile decât se credea anterior, schimbându-se constant între diferite forme, în loc să existe într-o singură formă fixă. Studiul a constatat, de asemenea, că chiar și modificările chimice minore ale unei molecule ar putea altera dramatic modul în care și unde se leagă de proteină.
Echipa de cercetare a utilizat sistemul AI AlphaFold2 pentru a prezice structurile posibile ale PKMYT1 și a efectuat apoi o selecție virtuală pentru a identifica molecule care ar putea interacționa cu aceasta. Au urmat teste de cristalografie cu raze X, teste biochimice și studii celulare pentru a confirma comportamentul moleculelor în diferite sisteme experimentale.
Instrumente suplimentare de AI, inclusiv AlphaFold3 și Boltz-2, împreună cu simulări de dinamică moleculară, au fost utilizate pentru a verifica dacă metodele computaționale actuale ar putea prezice noul mod de legare descoperit.
„Una dintre cele mai surprinzătoare descoperiri a fost că o modificare chimică foarte mică a determinat molecula să treacă de la un mod de legare ascuns la un mod de legare mult mai convențional”, a declarat Michael Lazarus, PhD, co-senior și co-corresponding author, Profesor Asociat de Științe Farmacologice și Director Asociat al Centrului de Descoperire a Terapiei Mount Sinai, Icahn School of Medicine de la Mount Sinai. „Acest lucru ne arată că aceste proteine sunt incredibil de dinamice și sensibile la modificări moleculare subtile. De asemenea, subliniază de ce validarea experimentală rămâne esențială, chiar și în era AI.”
Cercetătorii afirmă că munca ar putea ajuta în cele din urmă oamenii de știință să dezvolte medicamente mai selective care să evite unele dintre provocările de toxicitate și specificitate asociate cu inhibitori tradiționali ai kinazelor. Descoperirile ar putea, de asemenea, să contribuie la îmbunătățirea viitoarelor sisteme AI, învățându-le să recunoască mai bine stările proteice ascunse și dinamice care sunt în prezent neobservate.
Deși sunt necesare cercetări suplimentare, rezultatele oferă o bază timpurie importantă pentru dezvoltarea unor terapii viitoare care să vizeze acest loc nou descoperit. Compușii identificați în studiu reprezintă puncte de plecare promițătoare pentru optimizare și testare ulterioară în modelele de boală.
Echipa plănuiește să dezvolte compuși mai puternici care să vizeze noul loc descoperit și să investigheze dacă colțuri ascunse similare există în alte kinaze legate de cancer. De asemenea, speră să rafineze metodele computaționale pentru ca sistemele AI să poată prezice mai bine aceste forme proteice greu de detectat în viitor.
