O cercetare identifică o țintă promițătoare pentru prevenirea bolilor neurodegenerative
Bolile neurodegenerative, precum boala Parkinson (PD), afectează peste zece milioane de oameni la nivel mondial, iar tratamentele actuale se concentrează pe ameliorarea simptomelor, fără a preveni degenerarea neuronală care stă la baza acestor afecțiuni.
O echipă de cercetători de la University Hospitals, Case Western Reserve University și Louis Stokes Cleveland VA Medical Center a identificat un medicament promițător pentru tratarea condițiilor neurodegenerative, inclusiv boala Alzheimer și leziunile traumatice ale creierului, în conformitate cu un studiu publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Studiul colaborativ, co-conducătorii fiind Andrew A. Pieper, MD, PhD, și Sanford Markowitz, MD, PhD, a fost distins cu Premiul Cozzarelli 2025 în Științe Biomedicale. Aceasta a demonstrat că inhibarea unei enzime din sistemul imunitar, cunoscută sub numele de 15-PGDH (15-hidroxi-prostaglandină dehidrogenază), oferă protecție neuroprotectoare prin restrângerea producției de specii reactive de oxigen care afectează creierul.
Dr. Pieper este Președintele Morley-Mather al Neuropsihiatriei la University Hospitals și Profesor de Psihiatrie Translațională la Case Western Reserve University. De asemenea, el este director al Brain Health Medicines Center la Harrington Discovery Institute.
Dr. Markowitz este Profesor de Genetică a Cancerului și Profesor Distins la Case Comprehensive Cancer Center și la Divizia de Hematologie-Oncologie a Departamentului de Medicină de la Case Western Reserve și UH Seidman Cancer Center.
Recent, împreună cu Min-Kyoo Shin, PhD, fost stagiar postdoctoral în laboratorul Pieper și profesor asistent la Universitatea Națională din Seul, au aplicat aceeași abordare în trei modele diferite de boală Parkinson și au observat o protecție similară, oferind informații suplimentare despre mecanismele implicate.
Rezultatele lor, publicate recent în revista Redox Biology, sugerează că medicamentele aflate deja în dezvoltare pentru alte condiții ar putea fi repurpose pentru a încetini sau preveni neurodegenerarea în boala Parkinson.
„Am fost încurajați să vedem că atât țesuturile cerebrale umane afectate de boala Parkinson, cât și creierele celor trei modele de șoareci prezentau niveluri anormal de ridicate de 15-PGDH. Inhibarea genetică și farmacologică a restabilit homeostazia redox, protejând șoarecii de neuroinflamație, moartea celulară neuronală și impotența motorie asociate în mod normal cu aceste modele de boală Parkinson”, a declarat Dr. Pieper.
Dr. Markowitz a adăugat: „Am fost încântați să descoperim că inhibarea 15-PGDH mediază neuroprotecția prin reglarea descrescătoare a unui trio de mediatori ai morții neuronale dopaminergice, lipocalina-2 (Lcn2), citokina pro-inflamatorie interleukina-1β și generatorul de oxigen reactiv Cybb/Nox2. Acest lucru oferă noi perspective mecanistice asupra modului în care inhibitorii 15-PGDH ar putea viza și preveni neurodegenerarea în boala Parkinson.”
Lucrările anterioare ale echipei de cercetare au demonstrat o penetrare CNS ridicată a inhibitorului 15-PGDH SW033291, dezvoltat în laboratorul Markowitz, cu niveluri susținute ale medicamentului atât în creier, cât și în plasmă, timp de până la șase ore, și o ablație aproape completă a activității enzimei 15-PGDH în creier. Siguranța clinică a inhibării 15-PGDH este susținută de absența toxicității într-un recent studiu clinic de Faza 1 al inhibitorului 15-PGDH MF-300, precum și de constatările la pacienții cu mutații bialelice inactivatoare ale 15-PGDH, la care singurul fenotip observat constant este clubbing-ul digital congenital.
„Încurajator este faptul că atât companiile farmaceutice, cât și cele de biotehnologie au inițiat dezvoltarea inhibitorilor 15-PGDH pentru indicații periferice, iar inhibitorul MF-300 a finalizat deja studiile clinice de Faza 1. Rezultatele noastre oferă acum raționamentul pentru a repurpose astfel de agenți pentru tratamentul bolii Parkinson”, a subliniat Dr. Markowitz.
Este important de menționat că protecția mediată de 15-PGDH într-un model generat de acumularea patologică de α-sinucleină, considerată a fi cauza bolii umane, a fost realizată fără nicio modificare a acumulării de α-sinucleină fosforilată patologic. Aceasta demonstrează că beneficiile terapeutice pot fi obținute independent de acest aspect al patologiei sinucleinei.
„Această lucrare se aliniază cu descoperirile recente că neuroprotecția mediată de 15-PGDH într-un model de șoarece bazat pe amiloid pentru boala Alzheimer a avut loc independent de modificările în patologia amiloidului, contribuind la un corp tot mai mare de dovezi că efectele terapeutice puternice pot fi obținute prin vizearea răspunsului la daunele cerebrale și inflamatorii cauzate de factorii primari ai bolii”, a adăugat Dr. Pieper.
Următorii pași în această cercetare se vor concentra pe explorarea căilor de semnalizare ulterioare pentru a înțelege mai bine cum contribuie 15-PGDH la funcția normală a creierului și la neurodegenerare. Disecarea contribuțiilor și interacțiunilor acestor căi va necesita abordări experimentale farmacologice și genetice țintite. Investigații suplimentare asupra mecanismelor de reglementare a expresiei Hpgd ar putea ajuta la clarificarea proceselor de bază care conduc la creșterea 15-PGDH în boala Parkinson.
