O terapie genică experimentală inversează simptomele sindromului X fragil la șoareci

O terapie genică experimentală inversează simptomele sindromului X fragil la șoareci

O terapie genică destinată să înlocuiască proteina lipsă care cauzează sindromul X fragil a restabilit mai multe trăsături relevante pentru boală într-un model de șoarece, conform unui nou studiu publicat în revista Gene Therapy.

Sindromul X fragil reprezintă cea mai comună formă moștenită de dizabilitate intelectuală și o afecțiune genetică de bază asociată cu autismul. În prezent, nu există un tratament, iar îngrijirea se concentrează pe gestionarea simptomelor, cum ar fi anxietatea, sensibilitatea la stimuli, hiperactivitatea, convulsiile de dezvoltare și dificultățile de învățare.

Studiul, condus de cercetătorii de la Cincinnati Children’s și colaboratorii de la Forge Biologics, a testat vectori virali asociați cu adeno-viruși care transportau FMR1 uman, gena care este silențiată în sindromul X fragil. După ce au testat mai multe opțiuni, echipa a descoperit o metodă care a produs proteina FMRP în regiuni cheie ale creierului și a îmbunătățit multiple fenotipuri în șoarecii cu knockout Fmr1.

Îmbunătățirile au inclus o sensibilitate redusă la convulsii audiogene, îmbunătățiri în hiperactivitatea senzorială și comportamentul repetitiv de săpare, precum și normalizarea unei activități cerebrale caracterizate prin puterea EEG gamma joasă, un model de activitate cerebrală întâlnit în studiile umane despre sindromul X fragil.

„Aceste descoperiri sunt importante deoarece demonstrează că restabilirea FMRP poate îmbunătăți mai multe trăsături asociate sindromului X fragil într-un model conceput cu gândul la traducerea clinică”, afirmă Christina Gross, PhD, coautor corespunzător și cercetător în Divizia de Neurologie de la Cincinnati Children’s. „Prin asocierea înlocuirii genetice cu rezultate care pot ajuta la conectarea studiilor pe animale cu viitoarele studii umane, această lucrare oferă un fundament mai solid pentru dezvoltarea de terapii care abordează biologia de bază a sindromului X fragil.”

Cercetătorii de la Cincinnati Children’s, Craig Erickson, MD, MA, Ernest Pedapati, MD, MS, și Durgesh Tiwari, PhD, M.Pharm, au fost, de asemenea, coautori corespunzători ai acestui studiu.

Rezultatele depășesc dovada că FMRP poate fi reexprimat. Studiul explorează rutele de livrare, promotorii, strategiile de dozare și alți factori care ar putea ajuta la definirea a ceea ce ar trebui să arate dovezile preclinice „gata pentru traducere” în terapia genică pentru sindromul X fragil. De asemenea, rezultatele subliniază valoarea măsurătorilor EEG ca biomarkeri care ar putea conecta studiile pe animale cu viitoarele studii umane.

Pentru investitori și filantropi, această lucrare evidențiază o cale către tratamente modificatoare ale bolii într-un domeniu cu nevoi mari neîmplinite și fără terapie aprobată. Rezultatele susțin continuarea investițiilor în proiectarea vectorilor, testarea siguranței, dezvoltarea biomarkerilor și fabricarea scalabilă necesară înainte ca studiile clinice umane să poată începe.

Pentru clinicienii în activitate, acest studiu preclinic nu schimbă îngrijirea actuală a pacienților. Totuși, sugerează că o metodă sigură de restabilire a FMRP ar putea îmbunătăți în cele din urmă problemele clinice care au fost dificile de gestionat altfel. Este important de menționat că terapia genică a arătat beneficii chiar și atunci când a fost administrată la diferite vârste. Echipa detaliază, de asemenea, două căi de administrare care ar putea fi combinate pentru a asigura că terapia ajunge la toate părțile cheie ale creierului.

„Studiile noastre arată că reexprimarea FMRP la șoareci cu vârste echivalente cu 4-6 și 15-30 de ani în oameni are potențialul de a recupera hipersensibilitatea senzorială, comportamentul stereotipic și puterea EEG gamma excesivă”, afirmă Pedapati. „Acest lucru sugerează că anumite deficite asociate cu sindromul X fragil sunt reversibile sau pot fi îmbunătățite prin reexprimarea FMRP după ce părți mari ale dezvoltării cerebrale au avut deja loc.”

Pentru persoanele afectate de sindromul X fragil și familiile acestora, studiul oferă speranță cu precauție. Sugerează că înlocuirea produsului genic lipsă ar putea fi fezabilă și biologic semnificativă, însă abordarea nu a fost încă testată pe oameni. Este necesară mai multă cercetare pentru a evalua siguranța, durabilitatea, dozarea, răspunsurile imune și cel mai bun moment pentru tratament.