AD109 oral reduce severitatea apneei în somn, dar tolerabilitatea rămâne o problemă
Un studiu de fază 3 sugerează că AD109 ar putea oferi o opțiune orală mult așteptată pentru apneea obstructivă în somn, îmbunătățind respirația și oxigenarea în timpul somnului, însă efectele secundare și întreruperea timpurie a tratamentului ar putea limita utilizarea sa în practică.
Un studiu recent publicat în American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine a analizat siguranța și eficacitatea AD109, o combinație de atomoxetină și aroxybutinină, pentru apneea obstructivă în somn (OSA).
Apneea obstructivă în somn este cauzată de disfuncții neuromusculare legate de somn, ce duc la obstrucții repetate ale căilor respiratorii superioare pe parcursul nopții. Aproximativ un miliard de oameni din întreaga lume sunt afectați. În prezent, tratamentul cu presiune pozitivă a căilor respiratorii (PAP) poate fi eficient, dar este adesea prost tolerat sau acceptat, ceea ce duce la o aderență scăzută sau la refuzul tratamentului.
Opțiunile alternative de tratament, cum ar fi chirurgia căilor respiratorii superioare și dispozitivele orale, sunt limitate la anumite populații. AD109 este o combinație orală investigativă de 75 mg atomoxetină, un inhibitor selectiv al recaptării norepinefrinei, și 2,5 mg aroxybutinină, un antimuscarinic. Într-un studiu de fază II, un tratament de patru săptămâni cu AD109 a îmbunătățit semnificativ indicele apnea-hipopnee (AHI) la pacienții cu OSA.
În cadrul studiului prezent, cercetătorii au evaluat siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea AD109 pentru OSA. Acest studiu clinic de fază III, denumit SynAIRgy, a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat pe o perioadă de șase luni în Canada și Statele Unite. Studiul a inclus indivizi cu vârsta de 18 ani și peste, care aveau OSA ușoară până la severă, care au refuzat sau au eșuat în tratamentul PAP și cu un AHI de cel puțin 5 evenimente/oră, ulterior revizuit la 10 până la 45 evenimente/oră pentru a evita suprareprezentarea OSA foarte ușoară sau foarte severă.
Indivizii cu sindroame de malformație craniofacială, tulburări de comportament în somn REM, sindromul picioarelor neliniștite care necesită medicație, narcolepsie, boli cardiovasculare clinic semnificative sau necontrolate medical, sau simptome deranjante de insomnie au fost excluși. În plus, participanții care primeau agonisti ai receptorilor GLP-1 (GLP-1RAs) specific pentru pierderea în greutate, și nu pentru diabetul de tip 2, au fost incluși într-o cohortă exploratorie pentru a evalua efectele pierderii în greutate asupra siguranței și eficacității AD109.
Participanții au fost alocați aleatoriu pentru a primi AD109 sau un placebo o dată pe zi timp de 26 de săptămâni. Chestionarele PROMIS-Sleep Impairment și PROMIS-Fatigue au fost administrate. Evaluarea siguranței a inclus monitorizarea semnelor vitale (tensiune arterială și ritm cardiac) și a efectelor adverse. Obiectivul principal a fost schimbarea de la bază în AHI la săptămâna 26.
Obiectivele secundare au fost scorurile T PROMIS-Sleep Impairment și PROMIS-Fatigue, sarcina hipoxică, indicele de desaturare a oxigenului (ODI) și proporția de indivizi cu o reducere de cel puțin 50% a AHI la săptămâna 26. Obiectivele exploratorii au fost severitatea OSA, proporția de respirații cu sforăit și proporția de subiecți cu o scădere de 30%-90% în AHI. Cohorta exploratorie a fost exclusă din analizele de eficacitate, dar inclusă în analizele de siguranță, iar analizele predefinite nu au fost raportate din cauza numărului redus de participanți.
Studiul a inclus 646 de participanți; cohorta principală a constat în 639 de participanți, iar cohorta exploratorie a avut 7 participanți. După excluderea cohortei exploratorii și a participanților de la un site închis pentru neconformitate cu bunele practici clinice, 615 participanți au fost incluși în analiza principală de eficacitate. Aproximativ 85% dintre participanți au finalizat studiul. Aderența la tratament a fost de aproximativ 96% atât în grupul AD109, cât și în cel placebo pentru participanții care au finalizat studiul. Dintre cei care au întrerupt tratamentul, aderența a fost de 90,2% în grupul AD109 și 77,5% în grupul placebo.
La bază, vârsta mediană a participanților era de 58 de ani, AHI era de 19,6 evenimente/oră, iar indicele de masă corporală (IMC) era de 32,4 kg/m2. În plus, severitatea OSA la bază a fost ușoară în 35% dintre participanți, moderată în 42% și severă în 23%. În medie, AHI a scăzut cu 3,3 evenimente/oră în rândul celor care au primit AD109, în timp ce în grupul placebo a crescut cu 0,7 evenimente/oră, rezultând o diferență ajustată față de placebo de -4,0 evenimente/oră pe parcursul a 26 de săptămâni. Îmbunătățirile AHI cu AD109 au fost evidente după patru săptămâni. În plus, au existat diferențe semnificative în ODI între grupurile de tratament.
În medie, grupul AD109 a arătat o scădere de 3,7 evenimente/oră în ODI la săptămâna 26, în timp ce grupul placebo a avut o creștere de 0,9 evenimente/oră. Sarcina hipoxică a îmbunătățit nominal cu AD109, deși nu s-a putut revendica semnificație statistică formală, deoarece testarea ierarhică a fost oprită după rezultatul nonsignificativ al PROMIS-Fatigue. De asemenea, scorurile T PROMIS-Fatigue au fost reduse în ambele grupuri de tratament, dar diferența nu a fost semnificativă. În mod similar, nu a existat un efect de tratament asupra scorului T PROMIS-Sleep Impairment între grupuri. Proporția de subiecți cu o reducere de cel puțin 50% a AHI nu a diferit semnificativ între grupuri.
AD109 a îmbunătățit severitatea bolii OSA în 41,8% dintre destinatari, cu control complet al bolii (adică AHI < 5 evenimente/oră) observat în 17,6% la săptămâna 26. O reducere a AHI de cel puțin 70% la săptămâna 26 a fost observată în 17,2% și 8,9% din grupurile AD109 și placebo, respectiv. În plus, 70,8% din grupul AD109 și 46,7% din grupul placebo au raportat efecte adverse, cele mai frecvente fiind gura uscată, greață, insomnie și ezitarea urinară. Efectele adverse grave au avut loc la cinci destinatari AD109 și opt destinatari placebo și au fost considerate necorelate cu medicația de studiu; nu au fost raportate decese.
În concluzie, tratamentul cu AD109 a îmbunătățit semnificativ obstrucția căilor respiratorii, oxigenarea și măsurile exploratorii ale severită
