Orforglipron administrat zilnic menține pierderea în greutate după semaglutidă sau tirzepatidă
După o pierdere semnificativă în greutate cu terapii injectabile bazate pe incretine, orforglipron administrat oral o dată pe zi a ajutat participanții să își păstreze mare parte din progresele realizate, oferind o opțiune potențială de menținere pentru persoanele care încetează injecțiile.
Un studiu recent publicat în revista Nature Medicine a evidențiat potențialul unui agonist oral al receptorului de peptide glucagon-like 1 (GLP-1RA), orforglipron, pentru menținerea pierderii în greutate după tratamente injectabile bazate pe incretine.
Obezitatea este o afecțiune cronică, multifactorială și recidivantă. Deși incretinele au îmbunătățit gestionarea obezității, administrarea continuă este necesară pentru menținerea beneficiilor asupra sănătății. Orforglipron este investigat ca un tratament pentru diabetul de tip 2 (T2D) și obezitate. Acesta a demonstrat îmbunătățiri cardiometabolice și eficacitate în pierderea în greutate, având un profil de siguranță în general similar cu cel raportat pentru GLP-1RA injectabile în studii anterioare. Fiind o terapie orală, non-peptidică, orforglipron poate elimina unele bariere asociate cu terapia injectabilă.
În cadrul studiului ATTAIN-MAINTAIN, cercetătorii au evaluat siguranța și eficacitatea orforglipronului în menținerea greutății corporale după tratamentul cu injectabile. În studiul SURMOUNT-5, adulții cu obezitate sau cu un indice de masă corporală (IMC) de cel puțin 27 kg/m², cu complicații legate de obezitate, dar fără diabet, au primit semaglutidă sau tirzepatidă timp de 72 de săptămâni. În cadrul studiului actual, numit ATTAIN-MAINTAIN, participanții din SURMOUNT-5 au fost randomizați pentru a primi orforglipron sau placebo, o dată pe zi.
Participanții au început cu 12 mg de orforglipron sau un placebo corespunzător, în termen de 14 zile de la ultima doză din SURMOUNT-5. Doza de orforglipron a fost crescută la fiecare patru săptămâni până la doza maxim tolerată (MTD) sau 36 mg, continuându-se până la finalul studiului de 52 de săptămâni. Obiectivul principal al studiului a fost procentul de menținere a reducerii în greutate în rândul indivizilor cu greutate stabilizată, respectiv < 5% schimbare în greutate în săptămânile 60-72 din SURMOUNT-5.
Printre obiectivele secundare cheie s-au numărat menținerea a ≥80% pierdere în greutate în rândul participanților cu greutate stabilizată, alături de alte măsuri evaluate în rândul tuturor participanților. Obiectivele de siguranță au inclus evenimente adverse emergente din tratament (TEAEs), evenimente adverse grave (SAEs) și întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse (AEs). Obiectivele exploratorii au fost schimbările în parametrii cardiometabolici, utilizarea orforglipronului de salvare pentru recâștigarea a ≥ 50% din greutatea pierdută în SURMOUNT-5 și schimbările în rezultatele raportate de pacienți.
Studiul a inclus 205 participanți care au primit tirzepatidă (cohorta 1) și 171 care au primit semaglutidă (cohorta 2) din SURMOUNT-5 pentru a primi orforglipron sau placebo. Vârsta medie a participanților a fost similară în ambele cohorte (~49 de ani). Populația studiului a fost predominant albă (~74%) și feminină (~65%). IMC-ul mediu a fost de 31,2 kg/m² în cohorta 1 și de 33,2 kg/m² în cohorta 2. Aproximativ 77% și 80% dintre participanții din cohortele 1 și 2, respectiv, au finalizat tratamentul studiat.
În cohorta 1, participanții cu greutate stabilizată au menținut aproximativ 75% din reducerea în greutate cu orforglipron, comparativ cu 49% în cazul placebo. În plus, 43,7% dintre cei care au primit orforglipron în cohorta 1 au menținut cel puțin 80% din pierderea în greutate realizată în SURMOUNT-5, comparativ cu 16,4% dintre cei care au primit placebo. Grupul care a utilizat orforglipron a menținut de asemenea reduceri ale factorilor de risc cardiometabolici, inclusiv hemoglobina glicozilată, marcatorii lipidici, nivelurile de insulină și nivelurile de glucoză pe nemâncate.
În cohorta 2, participanții cu greutate stabilizată au menținut ~79% din pierderea în greutate cu orforglipron, comparativ cu ~38% cu placebo. Mai mult, 55% dintre persoanele alocate orforglipron au menținut cel puțin 80% din pierderea în greutate realizată în SURMOUNT-5, în timp ce aproximativ 7% au menținut-o cu placebo. Reducerile factorilor de risc cardiometabolici obținute în SURMOUNT-5 au fost conservate cu orforglipron.
Tratamentul de salvare cu 1 mg de orforglipron a fost inițiat pentru subiecții care au primit placebo și care au recâștigat ≥ 50% din greutatea pierdută în SURMOUNT-5. Creșterea dozei până la MTD a fost permisă la fiecare patru săptămâni. Treizeci și nouă de indivizi din cohorta 1 și 42 din cohorta 2 au primit tratament de salvare cu orforglipron. În ambele cohorte, doar 37 de indivizi inițial alocați grupului placebo au finalizat studiul fără a primi un tratament activ (de exemplu, tratament de salvare cu orforglipron sau alt medicament pentru obezitate), ceea ce complică interpretarea comparațiilor cu placebo după săptămâna 24.
Aproximativ 4,8%-7,3% din participanți în ambele cohorte au întrerupt tratamentul din cauza AEs cu orforglipron. Grețurile, diareea, vărsăturile și constipația au fost cele mai comune AEs asociate cu orforglipron. Severitatea AEs a fost în majoritate ușoară până la moderată. Au fost raportate SAEs de către cinci participanți, dintre care trei în grupul orforglipron din cohorta 1 și câte unul în ambele grupuri din cohorta 2. O moarte în grupul orforglipron din cohorta 2 a fost înregistrată și a fost considerată necorelată cu tratamentul studiat.
Studiul a evaluat tranziția de la tratamente injectabile la tratamente orale, non-peptidice GLP-1RA pentru obezitate. Participanții care au utilizat orforglipron au menținut o pierdere semnificativă și clinic relevantă în greutate obținută cu ajutorul injectabilelor. În medie, tratamentul cu orforglipron a fost asociat cu reduceri medii în greutate de aproximativ 5 kg în cohorta 1 și 1 kg în cohorta 2, păstrând în mare parte pierderea în greutate asociată cu injectabilele. Rezultatele au fost consistente cu datele anterioare ale studiilor cu orforglipron și cu profilul de siguranță mai larg raportat pentru agonii ai receptorilor GLP-1.
Limitările studiului includ o populație predominant albă din Statele Unite, o durată a studiului de un an, tratamentul de salvare după săptămâna 24, care a limitat comparațiile
