Organoizii cutanati dezvăluie modul în care virusul herpes simplex se răspândește între celule
Cercetătorii de la Max Delbrück Center și Universitatea Medical Center Hamburg-Eppendorf au urmărit, în organoizi cutanati, modul în care infecția cu virusul herpes simplex 1 progresează între celulele cutanate vecine, adâncind astfel înțelegerea noastră.
Majoritatea oamenilor consideră virusul herpes simplex 1 (HSV-1) o problemă cosmetică: virusul poate provoca erupții de herpes labial pe buze sau față, care de obicei se vindecă de la sine în decurs de două săptămâni. Însă infecția cu HSV-1 poate fi mai sinistră. Virusul infectează celulele nervoase senzoriale din față, unde rămâne de obicei în stare latentă. În cazuri rare, acesta călătorește către sistemul nervos central și provoacă inflamarea fatală a creierului. HSV-1 este, de asemenea, investigat pentru un posibil rol în boala Alzheimer – persistența sa pe termen lung în sistemul nostru nervos poate deteriora în cele din urmă celulele nervoase.
Dr. Emanuel Wyler a avut un interes de lungă durată în înțelegerea modului în care virusul provoacă boli. Acum, el și colaboratorii de la Universitatea Medical Center Hamburg-Eppendorf au urmărit pas cu pas cum infectează HSV-1 multiplele straturi de celule cutanate. Folosind organoizi de piele umană cu fir de păr ca model, cercetătorii au cartografiat modul în care virusul se răspândește și ce molecule de semnalizare eliberează celulele către vecinii lor în momentul infectării.
Echipa de cercetare a inclus-o pe Dr. Manja Czech-Sioli, autor senior al lucrării de la UKE, pe Dr. Silvia Albertini, co-prim autor alături de Wyler, și pe Dr. Nicole Fischer. Albertini și Fischer sunt, de asemenea, cercetători la UKE.
„A fost fascinant să observăm cum virusul se răspândește prin țesutul organoid, de la un tip de celulă la altul, și cum fiecare tip de celulă răspunde”, adaugă Czech-Sioli.
Organizând infecția HSV-1 în pielea 3D
Pielea este construită ca un sandviș stratificat. Stratul protector cel mai exterior este epidermisul, care constă în principal din keratinocite. Sub acesta se află dermul, un strat de suport bogat în fibroblaste. Foliculii de păr trec prin aceste straturi, care conțin, de asemenea, fibre nervoase senzoriale.
Organoizii cutanati oferiți de grupurile Manja Czech-Sioli și Nicole Fischer de la UKE au permis echipei să studieze infecția într-un model complex de țesut tridimensional. În timp ce culturile celulare plate pot revela cum se comportă virusurile într-un singur tip de celulă, acești organoizi conțin multe dintre caracteristicile pielii umane reale: celule epidermice, celule dermale, foliculi de păr și celule asemănătoare nervilor. Prin urmare, ei servesc ca un model mai bun pentru modul în care progresează infecția cu HSV-1.
Echipa a descoperit că virusul nu infectează fiecare tip de celulă cutanată în același mod. Fibroblastele din derm au purtat cantități mari de virus în primele etape ale infecției. Keratinocitele bazale, care se află în epidermă, și mai multe tipuri de celule din foliculii de păr au purtat cantități relativ mai mici, chiar și când celulele infectate erau aproape. Abia mai târziu virusul a ajuns la foliculii de păr și neuronii senzoriali, indicând că ambele tipuri de celule ar putea avea o anumită rezistență intrinsecă la virus.
Reacția celulelor vecine la infecție
Cercetătorii au combinat apoi imagistica cu transcriptomica spațială, care măsoară activitatea genelor în celule individuale, păstrându-le locul în țesuturi. Aceasta le-a permis să studieze frontul de infecție – zona în care HSV-1 a ajuns de curând la celule noi – și să identifice ce gene au fost activate.
La frontul infecției, fibroblastele dermale au activat IER3, un gen cunoscut că răspunde la HSV-1, iar keratinocitele bazale au crescut expresia IRF3, un regulator al apărării antivirale. De asemenea, au descoperit că membrii familiei moleculelor de semnalizare Tumor Necrosis Factor (TNF) sunt activați într-o manieră coordonată spațial.
„TNF-urile activează sistemul imunitar și ar putea dovedi a fi un jucător major în determinarea modului în care corpurile noastre pot controla infecția”, explică Wyler.
Modelele viitoare de organoizi care includ celule imune și vase de sânge ar putea ajuta cercetătorii să studieze cum controlează organismul HSV-1 înainte de a ajunge la nervi, de ce unele celule încetinesc virusul în timp ce altele susțin replicarea și modul în care infecția și inflamația ulterioară afectează țesutul.
