Statinele pot provoca efecte secundare musculare prin activarea semnalelor inflamatorii
Descoperirile experimentale recente arată cum statinele pot determina celulele musculare vulnerabile să intre într-o stare de stres, sugerând strategii viitoare pentru a reduce simptomele musculare fără a compromite protecția cardiovasculară.
Un studiu recent publicat în revista Science Advances a descoperit mecanisme biologice care stau la baza efectelor secundare legate de mușchi în urma terapiei cu statine. Cercetătorii au constatat că statinele reduc producția de izoprenoizi, prenilarea proteinelor și semnalizarea proteinei asociate cu YAP.
În modelele experimentale, statinele au activat de asemenea inflamoamele NLRP3, au promovat acumularea FOXO nuclear și au crescut activitatea caspazei-1. Aceste modificări au dus la creșterea nivelurilor de atrogin-1, promovând atrofia musculară și reducând funcția musculară în modelele experimentale. Prin definirea mai bună a acestor căi, descoperirile ar putea informa strategii viitoare pentru a reduce efectele musculare asociate cu statinele, păstrând în același timp beneficiile cardiovasculare.
Medicii prescriu în mod obișnuit medicamente cu statine persoanelor cu dezechilibre lipidice, cum ar fi nivelurile crescute de lipoproteine cu densitate mică (LDL). Aceste medicamente ajută la reducerea riscului de atacuri de cord, accidente vasculare cerebrale și deces. Totuși, unii utilizatori de statine experimentează dureri și slăbiciune musculară. Din cauza acestor efecte secundare, ei pot lua doze reduse sau pot întrerupe complet tratamentul. Aceste efecte secundare pot apărea chiar și atunci când analizele de sânge obișnuite nu arată dovezi ale leziunilor musculare. Totuși, mecanismele biologice care stau la baza acestora sunt neclare. Cele mai multe studii anterioare au examinat complicații precum toxicitatea musculară severă și ruptura extinsă a mușchilor (rabdomioliză), dar acestea sunt rar observate în rândul utilizatorilor de statine.
În cadrul studiului de față, cercetătorii au investigat de ce unii oameni dezvoltă miopatie statinică sau efecte secundare legate de mușchi în urma terapiei cu statine. Aceștia au dezvoltat un model de probleme musculare ușoare asociate cu statinele pentru analiză. Au expus celulele musculare de șoarece (myotubes C2C12) la lipopolizaharidă (LPS), un component bacterian care stimulează sistemul imunitar. Aceste celule primate cu LPS au dezvoltat o stare de inflamozom primat și au devenit mult mai sensibile la statine.
Cu primarea LPS, o doză clinic relevantă (1 μM) de fluvastatină a crescut expresia atrogin-1, un efect observat de obicei cu 10 μM din medicament în celulele fără primare. Ca urmare, doze mai mici de statine ar putea declanșa modificări moleculare asociate cu atrofia musculară. În decurs de 24 de ore, atrogin-1 a crescut, urmat de o scădere a diametrului fibrelor musculare în 48 de ore. La șoarecii săturați cu statine și injecții cu LPS, fluvastatina a redus forța de prindere, chiar dacă masa musculară nu a scăzut semnificativ, asemănându-se cu slăbiciunea ușoară experimentată de mulți utilizatori de statine. Celulele musculare derivate din oameni expuse la LPS și fluvastatină au arătat o reducere a zonelor pozitive ACTA1, indicând atrofia celulelor musculare.
Pentru a investiga dacă problemele legate de mușchi erau cauzate de reducerea colesterolului sau de pierderea izoprenoizilor, echipa a adăugat un izoprenoid, geranylgeranyl pyrophosphate (GG). Ulterior, au folosit 25-hidroxi-colesterol pentru a restabili nivelurile de colesterol celular. De asemenea, au utilizat acid ribonucleic mic interferent (siRNA) pentru a reduce expresia NLRP3 și MCC950 pentru a inhiba activitatea inflamoamelor NLRP3. Cercetătorii au comparat descoperirile în șoareci WT, șoareci lipsiți de gena NLRP3 și myoblasts derivate din celule stem pluripotente induse umane (hiPSC). Cele mai multe experimente mecanistice s-au concentrat pe fluvastatină, deși atorvastatina și cerivastatina au susținut un efect mai larg al clasei statinelor în celulele musculare primate cu LPS.
Echipa a descoperit că statinele blochează calea mevalonate care produce colesterol, dar această cale produce și molecule importante precum izoprenoizii. O scădere a nivelurilor de izoprenoizi reduce, de asemenea, prenilarea proteinelor. Aceste modificări conduc la stres metabolic și acționează ca semnale de pericol care activează inflamoamele NLRP3. Odată activate, inflamoamele NLRP3 inițiază semnalizarea inflamatorie care contribuie la atrofia musculară și moartea celulară. Prin urmare, unele efecte secundare ar putea apărea din pierderea izoprenoizilor, mai degrabă decât din reducerea colesterolului în sine.
Șoarecii săturați cu statine au prezentat fibre musculare mai deteriorate, inclusiv fibre nucleate central, un semn distinctiv al leziunii și reparării musculare. Acești animale conțineau, de asemenea, miofibre necrotice. Șoarecii lipsiți de NLRP3 au avut aproximativ 50% mai puține fibre musculare anormale și au prezentat mai puține semne de deteriorare și reparare musculară. Aceste descoperiri sugerează că NLRP3 contribuie semnificativ la leziunile musculare induse de statine.
Restaurarea nivelurilor de izoprenoizi cu GG și inhibarea semnalizării NLRP3 în modelele celulare au redus modificările legate de atrofia musculară, implicând în continuare aceste căi în leziunile musculare asociate cu statinele. De asemenea, ștergerea genetică a NLRP3 a protejat șoarecii de anomaliile musculare induse de statine. După adăugarea de GG, nivelurile de atrogin-1 au scăzut, iar reducerea FOXO fosforilat a fost prevenită, îmbunătățind dimensiunea celulelor musculare.
Prenilarea redusă a proteinelor a afectat YAP, o proteină care ajută la menținerea masei și funcției musculare în mușchii scheletici. Statinele au modificat, de asemenea, metabolismul celulelor musculare prin reducerea glicolizei, un proces care generează energie din glucoză în celule. Glicoliza redusă ar putea acționa ca un semnal de pericol metabolic capabil să activeze inflamoamele NLRP3. Experimentele utilizând myoblasts derivate din hiPSC au susținut modificările de căi observate în celulele de șoarece și în șoareci.
Descoperirile sugerează că statinele pot contribui la slăbiciunea și atrofia musculară prin reducerea nivelurilor de izoprenoizi și prenilarea proteinelor, activând semnalizarea inflamoamelor NLRP3. Statinele au alterat de asemenea proteinele implicate în creșterea și funcția musculară și au redus glicoliza.
Aceste constatări sugerează că efectele legate de mușchi sunt legate de prenilarea afectată și semnalizarea inflamatorie, mai degrabă decât de reducerea colesterolului în sine. Dacă se va confirma în viitoarele studii umane, inclusiv cercetări asupra primării inflamatorii și semnalelor legate de bariera intestinală, oamenii de știință ar putea dezvolta strategii pentru
