Studiu amplu asupra insulelor umane oferă noi informații despre riscul diabetului
Diabetul este cea mai frecventă și gravă boală cronică la nivel mondial, caracterizată prin insuficiența insulinică necesară pentru menținerea nivelurilor corecte de glucoză în sânge. Aceasta afectează mai mult de 12% din populația americană și reprezintă a opta cauză de deces în SUA, cu un cost economic estimat de peste 400 de miliarde de dolari anual.
Modelele murine de diabet au avansat înțelegerea patofiziologiei bolii; totuși, diferențele critice în funcția și arhitectura insulelor pancreatice la șoareci și oameni necesită un studiu cuprinzător al insulelor umane pentru a traduce descoperirile cercetării științifice fundamentale. Insulele pancreatice sunt mini-organe multicelulare care conțin celule endocrine ce joacă un rol crucial în reglementarea glucozei din sânge.
În cel mai amplu studiu de acest tip, publicat în Nature Communications, consorțiul Integrated Islet Distribution Program (IIDP) raportează o analiză integrativă a insulelor umane provenite de la 299 de donatori de organe fără diabet, generate de inițiativele de fenotipare și genotipare din cadrul IIDP. IIDP reprezintă cea mai mare sursă de insule umane pentru cercetare din SUA.
Studiul a aplicat o abordare standardizată pentru a evalua cuprinzător morfologia insulelor pancreatice, puritatea și viabilitatea acestora. Echipa de cercetare a corelat direct compoziția celulelor endocrine din insule cu profilurile fiziologice dinamice ale celulelor beta și alpha, precum și cu genetica umană, inclusiv scorurile de risc genetic (GRS) pentru diabetul de tip 1 (T1D) și diabetul de tip 2 (T2D), prevăzând în același timp ancestritatea genetică într-un grup divers de donatori de organe. Aceștia au controlat variabilele demografice și caracteristicile procesării insulelor care au fost demonstrate că afectează răspunsurile de secreție hormonală in vitro.
Rezultatele lor arată că compoziția celor trei tipuri principale de celule endocrine – celulele alpha care produc glucagon, celulele beta care produc insulină și celulele delta care produc somatostatină – influențează capacitatea secretorie a insulelor; că femeile și bărbații au compoziții diferite ale celulelor endocrine; și că indivizii de diverse etnii sau cu ancestritate genetică prezic diferite variații. De asemenea, cercetătorii au descoperit un aspect remarcabil legat de genetică și T2D. Donatorii cu un risc genetic mai mare pentru T2D aveau o probabilitate mai mare de a avea un procentaj mai ridicat de celule delta în insule, măsurat prin aria celulelor delta.
Aceasta este important deoarece celulele delta ale insulelor, deși relativ puține, secretesc hormonul somatostatină, care suprimă secreția de insulină. În concordanță cu acest lucru, un procentaj mai ridicat de celule delta a fost asociat cu o secreție mai slabă de insulină. În plus, echipa a examinat expresia a peste 300 de gene implicate în GRS pentru T2D și a găsit o îmbogățire a celulelor delta cu cel puțin un factor de transcriere, HHEX, susținut de un set de dovezi pentru un rol în identitatea și proliferarea celulelor delta, precum și altele (de exemplu, GLP1R) de mare relevanță pentru traducere.
În ansamblu, această investigație demonstrează puterea integrării datelor multimodale pentru a înțelege mai bine mecanismele bolii, a stabili cauzalitatea și a genera noi direcții pentru dezvoltarea terapiei și prevenirea diabetului. Compoziția și interacțiunile dintre celulele alpha, beta și delta au implicații nu doar pentru înțelegerea patogenezei diabetului, ci și pentru crearea insulelor derivate din celule stem și a insulelor umane editate CRISPR, care să evite sistemul imunitar, pentru terapia de înlocuire a celulelor beta.
IIDP este găzduit și condus de Arthur Riggs Diabetes and Metabolism Research Institute de la City of Hope. Echipa de cercetare este alcătuită din investigatori de la Human Islet Phenotyping Program (HIPP) la Vanderbilt Health/Vanderbilt University, Human Islet Genotyping Initiative (HIGI) la Stanford Medicine, Indiana University School of Medicine și City of Hope. HIPP și HIGI fac parte din IIDP.
Imaginile insulelor umane izolate, inclusiv vizualizarea celulelor alpha, beta și delta utilizate în aceste analize, sunt accesibile prin Colecția IIDP de Insule pe platforma Pancreatlas, construită pe principiile FAIR de către autorii acestui studiu cu sprijinul The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust. Scorurile de risc genetic și datele funcționale sunt disponibile prin Repositorul de Date de Cercetare IIDP.
Cunoașterea biologiei, funcției și compoziției celulelor insulelor umane, precum și asocierea lor cu genetica umană, a accelerat în ultimul deceniu, în mare parte datorită muncii depuse de IIDP, HIPP și HIGI, și prin intermediul miilor de cercetori din întreaga lume pe care aceste grupuri îi sprijină prin furnizarea de insule pancreatice de înaltă calitate și metodologii standardizate pentru genotipare și fenotipare. Acest lucru asigură că insulele sunt studiate în mod consistent, facilitează integrarea datelor generate în comunitatea de cercetare a diabetului și încurajează colaborarea.
Studii viitoare se așteaptă să valorifice acest set bogat de date pentru a corela caracteristicile funcționale și compoziția insulelor cu evaluările multiomice și a evalua aceste relații în cohorte de donatori, inclusiv controale și persoane cu prediabet și diabet, în special pentru a înțelege contribuțiile specifice celulare la riscul și patofiziologia bolii diabetice.
Consorțiul IIDP recunoaște sprijinul donatorilor de organe și familiilor acestora, fără de care studiul asupra insulelor pancreatice umane nu ar fi fost posibil.
„Lucrul cu insule umane este un mare privilegiu și o responsabilitate, deoarece fiecare preparat de insule umane adus în laboratorul investigatorului este însoțit de consimțământul familiei pentru donarea de organe,” a declarat echipa. „Sperăm ca această lucrare să poată crește conștientizarea donării de organe pentru cercetare, care ne-a ajutat să înțelegem fundamentalele biologiei insulelor umane și va deschide calea pentru noi terapii și prevenirea diabetului.”
Echipa își exprimă, de asemenea, speranța că munca lor va ajuta la eliminarea barierelor pentru terapia de înlocuire a celulelor beta prin transplantul de insule umane în Statele Unite, în special pe măsură ce devin disponibile noi terapii imunosupresoare fără calcineurină.
Coautori principali ai acestui studiu sunt Carmella Evans-Molina, Yasminye Pettway, Diane Saunders și Seth Sharp. Coautori corespondenți sunt Marcela Brissova, Evans-Molina, Anna Gloyn și Joyce Niland.
Lucrarea a fost sprijinită de National Institutes of Health și alte fonduri.
