Studiul evidențiază motivele pentru care pacienții cu leucemie rară dezvoltă rezistență la tagraxofusp
Cercetătorii de la Centrul Medical MD Anderson al Universității din Texas au identificat motivele pentru care unii pacienți cu un tip rar de leucemie, numit neoplasm de celule dendritice plasmocitoide blastice (BPDCN), dezvoltă în final rezistență la tagraxofusp, prima terapie aprobată de Administrația pentru Alimente și Medicamente pentru această afecțiune.
Studiul, publicat în revista Leukemia, a fost co-conducă de Hannah Beird, Ph.D., cercetător principal în Medicină Genomică, și Naveen Pemmaraju, M.D., profesor de Leucemie. Descoperirile reprezintă rezultatul unei analize moleculare a rezultatelor publicate anterior dintr-un studiu clinic de fază 2 al tagraxofusp, condus de Pemmaraju.
Rezistența a fost asociată cu mutații severe în gena TET2 și cu niveluri constant mai scăzute ale enzimei TXNRD1, necesară pentru activarea componentei toxice a medicamentului. Aceste descoperiri sugerează că mutațiile TET2 ar putea fi biomarkeri prognostici pentru a identifica pacienții care au cele mai mari șanse de a beneficia de tagraxofusp. Monitorizarea nivelurilor de TXNRD1 ar putea alerta medicii asupra pacienților care dezvoltă rezistență.
„Descoperirile noastre arată că anumite celule canceroase pot scăpa eficient de distrugere prin reducerea activității enzimelor cheie de care tagraxofusp are nevoie pentru a funcționa. Având aceste informații, putem începe să prezicem care pacienți sunt mai puțin susceptibili să răspundă și putem concepe tratamente mai inteligente și personalizate pentru a îmbunătăți rezultatele”, a declarat Hannah Beird, Ph.D.
Ce este BPDCN și cum funcționează tagraxofusp?
BPDCN este un tip agresiv de leucemie acută care apare de obicei dintr-o celulă imunitară rară găsită în măduva osoasă. Pacienții cu BPDCN au opțiuni de tratament limitate și un prognostic slab.
Tagraxofusp este prima terapie aprobată pentru BPDCN. Ca terapie țintită de primă linie, aceasta funcționează prin utilizarea unui marker, numit IL-3, care vizează în mod specific CD123, un marker de suprafață care este suprapromovat în celulele BPDCN. Odată legat, medicamentul pătrunde în celulă și eliberează o toxină care oprește producția de proteine pentru a distruge în cele din urmă celula. Totuși, nu toți pacienții răspund la fel de bine la acest tratament.
Aproximativ 10 până la 25% dintre pacienții recent diagnosticați pot să nu răspundă inițial la tratamentul cu tagraxofusp, ceea ce a determinat cercetătorii să examineze motivele potențiale subiacente.
Ce determină răspunsul celulelor canceroase la tagraxofusp?
Studiul a descoperit că pacienții cu mutații TET2 normale sau ușoare au răspuns mai bine decât cei cu mutații severe TET2, sugerând că starea TET2 ar putea fi un biomarker prognostic.
Folosind secvențierea la nivel de celulă unică a aproape 100.000 de celule, cercetătorii au constatat, de asemenea, că cele mai multe tipuri de celule tumorale au fost eliminate prin tratament, cu excepția unui grup rezistent, cunoscut sub numele de „cluster 22”.
Această grupare de celule supraviețuitoare a arătat constant niveluri de expresie mai scăzute ale TXNRD1, cu mutațiile severe TET2 părând să promoveze acest statut rezistent. TXNRD1 servește ca un „comutator de eliberare” care permite activarea toxinelor tagraxofusp în interiorul celulelor canceroase.
Când nivelurile de TXNRD1 sunt scăzute, toxina rămâne blocată, permițând celulelor canceroase să supraviețuiască. Blocarea TXNRD1 în modelele preclinice a crescut rezistența la tratament, în timp ce combinarea tagraxofusp cu agentul hipometilant azacitidina a restabilit căile cheie și a îmbunătățit rezultatele.
Ce înseamnă aceste descoperiri pentru pacienți?
Monitorizarea nivelurilor de TXNRD1 ar putea alerta medicii cu privire la pacienții care dezvoltă rezistență, iar verificarea mutațiilor TET2 ar putea identifica pacienții care au cele mai mari șanse de a beneficia de tagraxofusp. Combinarea tagraxofusp cu alte medicamente – precum agenții hipometilanți – ar putea ajuta la depășirea acestei rezistențe și la reducerea riscului de recidivă, oferind astfel perspective suplimentare pentru îmbunătățirea rezultatelor pacienților.
„Acest studiu subliniază importanța investigării tumorilor rare și ultra-rare pentru a obține informații și descoperiri care ar putea avea aplicații și pentru alte tipuri de tumori, chiar și mai comune”, a afirmat Pemmaraju. „Investigațiile moleculare în cancerele rare de sânge, cum ar fi acesta, pot servi drept model pentru tehnici și abordări noi pentru alte cancere cu fenomene de rezistență similare.”
