Studiul descoperă mecanismul care menține echilibrul barierei cutanate
Pielea, fiind protectorul constant al interiorului corpului, trebuie să reacționeze rapid la factorii de stres din mediul extern și să revină apoi la o stare stabilă pentru a menține funcționarea zilnică.
Coordonarea acestei reacții agile este realizată de celulele stem epidermale, care produc straturile de celule specializate ce protejează pielea, fiind totodată pregătite să furnizeze noi celule stem. Mecanismele ce reglează acest sistem pentru a menține constant un flux normal au fost de mult timp greu de identificat.
Cercetătorii de la Rockefeller University au descoperit un circuit de reglare care leagă suprafața pielii de celulele stem prin intermediul celulelor imune Langerhans, ale căror proiecții celulare se extind prin straturile epiteliale și transmit semnale între cele două, acționând ca un regulator al sistemului. Ei și-au publicat rezultatele în revista Science.
„Acest circuit acționează ca un reostat care ajustează continuu răspunsul celulelor stem la mediu la suprafața pielii”, afirmă Anita Gola.
Celulele Langerhans captează semnalele de la microbi de la suprafața pielii și, prin mesaje chimice, semnalează celulelor stem dacă este necesară producerea de noi celule stem sau dacă trebuie să direcționeze celulele să se diferențieze.
„În esență, celulele Langerhans acționează ca intermediari pentru a regla interacțiunile gazdă-microb, colaborând cu celulele stem pentru a menține integritatea și producția de peptide antimicrobiene ale barierei cutanate”, spune Fuchs.
Laboratorul lui Fuchs a descoperit deja circuite epidermale care funcționează ca răspuns la inflamații acute și la repararea rănilor, permițând pielii să dezvolte și să păstreze amintiri epigenetice ale experiențelor anterioare. În acest caz, au căutat un alt mecanism necunoscut: sistemul de comunicare care leagă celulele stem epidermale de semnalele provenite de la microbi de la suprafața corpului, permițând răspunsuri dinamice la factorii de mediu în continuă schimbare.
Ei au suspectat că rețeaua de semnalizare implică celule din apropierea „nichelui” local — un fel de vecinătate celulară și fizică — iar în acest nichel din pielea șoarecilor existau doar două candidate potențiale: celulele T epiteliale dendritice (DETCs), un tip de limfocit specializat, și celulele Langerhans (LCs), o celulă clasică care prezintă antigenul, cunoscută ca fiind esențială în stimularea răspunsurilor imune adaptive în ganglionii limfatici.
Ei s-au orientat spre LCs, care se concentrează în zone vulnerabile ale barierei, precum pielea, gura și nasul. „Știm că macrofagele sunt, în general, foarte sensibile la mediul lor local și adesea au funcții încorporate care mențin nișele lor, așa că ne-am întrebat dacă celulele Langerhans, care petrec întreaga lor viață în contact constant cu celulele stem epidermale și își pot extinde dendritele chiar prin straturile epiteliale ale pielii, ar putea avea roluri suplimentare de reglare a celulelor stem, pe lângă cele imune bine cunoscute”, afirmă Gola.
Folosind abordări genetice de knockout ale celulelor LC în cadrul unor experimente in vivo, laboratorul lui Fuchs a descoperit că animalele fără LCs au prezentat o creștere a proliferării și diferențierii celulelor stem epidermale. „Acest lucru sugerează că compartimentul celulelor stem nu se comporta exact cum ar fi trebuit în condiții homeostatice”, spune Gola. „Aceasta a fost prima noastră dovadă concludentă.”
Prin investigarea expresiei genelor în aceste celule, au descoperit că un gen numit Ptgs1 era unic înrădăcinat în celulele Langerhans comparativ cu toate celelalte celule imune rezidente ale pielii. Acest gen codifică enzima COX-1, esențială pentru producția de prostaglandine, o clasă de mediatori lipidici asemănători hormonilor implicați în numeroase funcții celulare. În celulele Langerhans, nivelul ridicat de expresie a COX-1 a dus la producția robustă a unei tipuri de prostaglandină numite PGE2. Apoi, au descoperit că celulele stem epidermale au un singur receptor pentru prostaglandine — EP4, care este specific pentru PGE2.
Experimentele suplimentare au arătat ce se întâmplă când nu există suficient PGE2 pentru celulele stem: „Fără această frână asupra proliferării, creșterea celulelor stem crește”, spune Fuchs. „Progenitorii lor nu finalizează complet procesul de diferențiere înainte de a ajunge la suprafața pielii, ceea ce înseamnă că nu pot îndeplini foarte bine sarcinile pentru care sunt destinate. E ca și cum am trimite o echipă de amatori să efectueze o muncă care necesită expertiză profesională.”
Această dezvoltare incompletă a dus la probleme specifice. „Am descoperit că celulele epiteliale imature aveau reacții extreme la bacteriile benigne care, în mod normal, ar rezida pe pielea șoarecilor fără probleme”, observă Gola. „Am observat, de asemenea, slăbirea structurală a barierei pielii, o creștere excesivă a diferitelor tipuri de bacterii native și o scădere a cantității de peptide antimicrobiene pe care pielea ar trebui să le producă pentru a menține un microbiot sănătos.”
Prezența celulelor Langerhans a prevenit aceste rezultate negative. „Ele sunt atente la semnalele provenite de microbi la suprafață și ajustează producția de PGE2 și nivelurile enzimei COX-1 ca răspuns la aceste semnale, ceea ce frânează proliferarea celulelor stem epidermale prin suprimarea unei căi de semnalizare asociate cu diviziunea celulară”, spune ea. „În același timp, promovează producția de celule diferențiate.”
„Credem că există o anumită redundanță în sistem, așa că ar putea fi că acest regulator de prostaglandine COX-1 integrează multiple semnale în amonte”, adaugă Gola.
„Anita a făcut o treabă minunată de a descoperi acest circuit pas cu pas și de a demonstra că circuitul este constant ajustat pentru a răspunde la o suită mereu schimbătoare de factori de stres”, afirmă Fuchs. „Chiar și ceva atât de obișnuit precum spălarea mâinilor poate necesita acest tip de reglare fină pentru a ajuta bariera pielii să mențină homeostazia.”
Cercetătorii teoretizează că, deoarece ciclul de răspuns și resetare este esențial pentru protejarea barierei cutanate, acest sistem ar putea integra o serie de semnale pentru a menține fitness-ul local al pielii. Privind înainte, laboratorul lui Fuchs este entuziasmat să exploreze cum reacționează celulele Langerhans la inputuri negative, cum ar fi bacteriile patogene și inflamația.
