Cercetătorii au inversat procesul de îmbătrânire a celulelor hepatice, reducând cu 50% o proteină asociată cu Alzheimer
Ficatul ar putea avea un rol neașteptat în combaterea a două dintre cele mai grave boli asociate cu îmbătrânirea: boala Alzheimer și bolile de inimă.
O echipă de cercetători de la Keck School of Medicine din cadrul USC a descoperit că restabilirea funcției celulelor hepatice îmbătrânite poate reduce dramatic substanțele dăunătoare din fluxul sanguin, ceea ce deschide posibilitatea de a trata boli care afectează organe dincolo de ficat.
Într-un nou studiu realizat pe șobolani mai în vârstă, cercetătorii au constatat că un medicament experimental numit cinaciguat a inversat semne importante ale îmbătrânirii în celulele specializate ale ficatului. După doar două săptămâni de tratament, nivelurile de amyloid beta, o proteină asociată cu boala Alzheimer, au scăzut cu 50%. De asemenea, nivelurile de LDL, cunoscut sub numele de colesterol „rău”, au revenit la valorile observate la animale mai tinere.
Rezultatele, publicate în Journal of Biological Chemistry, au dezvăluit și o modalitate necunoscută prin care celulele hepatice comunică între ele. Această descoperire ar putea ajuta cercetătorii să dezvolte tratamente care să restabilească capacitatea ficatului de a elimina substanțele potențial dăunătoare din sânge, reducând astfel riscul de boala Alzheimer și ateroscleroză, o afecțiune în care depunerile de grăsimi se acumulează în interiorul arterelor.
Deși boala Alzheimer afectează în principal creierul, cercetătorii sunt din ce în ce mai interesați de modul în care alte organe ar putea influența această boală. Ficatul joacă un rol central în filtrarea sângelui și eliminarea compușilor nedoriți, inclusiv a substanțelor care pot contribui la boli atunci când se acumulează.
Descoperirile de la USC sugerează că restaurarea acestui proces natural de curățare ar putea oferi o abordare diferită pentru prevenirea anumitor boli legate de vârstă. Cu toate acestea, rezultatele au fost demonstrate până acum doar la șobolani, iar studii suplimentare sunt necesare pentru a stabili dacă aceleași beneficii apar și la oameni.
„Trebuie să facem mai multe studii de traducere pentru a vedea dacă descoperirile noastre ar putea indica terapii noi”, a declarat Laurie DeLeve. „Suntem optimiști, totuși, pentru că rezultatele se aliniază cu multe observații epidemiologice care arată că vârsta este un factor de risc major pentru Alzheimer și ateroscleroză, iar deteriorarea ficatului este un factor de risc pentru Alzheimer.”
Targetarea ficatului ar putea fi deosebit de valoroasă în cercetarea Alzheimer, unde eforturile de a dezvolta tratamente care acționează direct în creier au avut o rată de eșec estimată de 98% în studiile clinice. Un obstacol major este bariera hematoencefalică, un sistem de protecție care limitează substanțele care pot intra în creier din fluxul sanguin.
„Dacă avem dreptate că ficatul are un impact, ce facem în acest sens?” a spus Sam de Leve. „În loc să încercăm să introducem un medicament prin bariera hematoencefalică, ceea ce este extrem de dificil, am putea direcționa medicamentele către ficat, un organ unde ar putea avea un impact terapeutic mai mare și, cu siguranță, o livrare a medicamentului mai ușoară.”
Cercetătorii au studiat cum îmbătrânirea ficatului afectează fluxul sanguin, concentrându-se pe un grup de celule relativ puțin studiate, cunoscute sub numele de celule endoteliale sinusoidale hepatice (LSECs). Aceste celule formează căptușeala vaselor mici de sânge din ficat. Spre deosebire de majoritatea pereților vaselor de sânge, acestea conțin numeroase deschideri microscopice care funcționează asemeni unor site-uri. Aceste deschideri permit moleculelor mai mari din sânge să ajungă la celulele hepatocite, care îndeplinesc multe dintre funcțiile ficatului în procesarea și eliminarea substanțelor din organism.
Pe măsură ce ficatul îmbătrânește, deschiderile din LSECs devin treptat mai mici sau dispar. Aceasta face mai dificil pentru anumite molecule mari să ajungă la celulele responsabile cu eliminarea lor, permițându-le să rămână mai mult timp în circulație.
O substanță afectată de această schimbare este amyloid beta. Această proteină este deosebit de importantă în cercetarea Alzheimer, deoarece se poate acumula în creier și forma plăci, una dintre caracteristicile definitorii ale bolii.
Observațiile anterioare au arătat că ficatul devine mai puțin eficient în eliminarea amyloid beta pe măsură ce îmbătrânește. Cercetătorii au suspectat că închiderea treptată a deschiderilor din LSECs ar putea explica de ce mai multă proteină rămâne în fluxul sanguin al animalelor mai în vârstă.
Pentru a investiga, au administrat cinaciguat șobolanilor în vârstă timp de două săptămâni. Apoi, au comparat animalele tratate cu două grupuri netratate, unul format din șobolani mai în vârstă și altul din șobolani mai tineri.
Rezultatele au fost remarcabile. Cinaciguat a restabilit structura și funcția LSECs îmbătrânite, redeschizând porii microscopici și îmbunătățindu-le capacitatea de a ajuta la eliminarea substanțelor din sânge. Concentrațiile de amyloid beta au scăzut cu aproximativ 50%, atingând niveluri comparabile cu cele ale șobolanilor tineri. Animalele mai în vârstă netratate nu au arătat o îmbunătățire similară.
Cercetătorii au măsurat și lipoproteinele cu densitate mică (LDL), adesea numite colesterol „rău”, deoarece nivelurile ridicate contribuie la depunerile de grăsime din interiorul arterelor. Aceste depuneri pot restricționa fluxul sanguin și pot crește riscul de boli de inimă.
Inițial, LDL a fost inclus ca măsură de comparație și nu ca substanță așteptată să răspundă la tratament. Spre deosebire de moleculele mai mari, particulele de LDL sunt suficient de mici pentru a părăsi fluxul sanguin fără a trece prin deschiderile microscopice din LSECs. Prin urmare, cercetătorii se așteptau ca cinaciguat să aibă un efect minim sau deloc asupra nivelurilor de LDL.
Cu toate acestea, au descoperit că concentrațiile de LDL la șobolanii mai în vârstă tratați au scăzut și ele la niveluri observate la animalele tinere. „Am spus: ‘Așteptați, de ce a scăzut? Clar, este mai mult la această poveste’”, a declarat Sam de Leve.
Descoperirea neașteptată sugerează că medicamentul avea un efect mai mare decât simpla redeschidere a filtrelor îmbătrânite ale ficatului. Se părea că restabilește și un alt aspect important al funcției hepatice.
Pentru că cercetările anterioare arătaseră că hepatocitele funcționează mai bine atunci când LSECs sunt prezente, echipa a început să examineze modul în care aceste două tipuri de celule comunică.
Investigația lor a descoperit o
