De ce nu funcționează imunoterapia în cancerul pancreatic: un nou studiu oferă explicații
Cercetătorii de la Universitatea Oregon Health & Science au descoperit un motiv esențial pentru care imunoterapia a avut rezultate slabe în cazul cancerului pancreatic și au identificat o strategie promițătoare pentru a depăși această rezistență.
Studiul, publicat în revista Immunity, arată că tumorile pancreatice își reconfigurează activ mediul imun, cooptând celule imune reglatorii care, în mod normal, opresc celulele care atacă tumorile. Reprogramarea acestor celule dezvăluie un posibil drum pentru a face imunoterapia eficientă împotriva uneia dintre cele mai mortale și greu tratabile forme de cancer.
Cancerul pancreatic este extrem de rezistent la majoritatea terapiilor. Chiar dacă știm că sistemul imunitar poate oferi o protecție de lungă durată, a fost foarte dificil să obținem o reacție eficientă în această boală.
Katelyn Byrne, autor senior al studiului, a menționat că inhibitorii punctelor de control imunitar și alte forme de imunoterapie au transformat tratarea unor tipuri de cancer, precum melanomul și cancerul pulmonar, dar au avut puțin beneficiu în cazul cancerului pancreatic. Un motiv major, spune Byrne, este prezența unui număr mare de celule T reglatorii, sau Tregs, în tumorile pancreatice.
„Tregs sunt celule imune foarte supresive,” a spus Byrne. „Dacă există multe dintre ele într-o tumoră, este extrem de greu să obții o reacție imunitară anti-tumorală.”
În multe cancere pancreatice, aceste celule reglatorii depășesc celulele imune capabile să distrugă tumorile, neutralizând astfel imunoterapia înainte ca aceasta să poată funcționa.
În noul studiu, Byrne și echipa au testat o imunoterapie experimentală pe modele de șoareci, cunoscută sub numele de agonistic CD40, care acționează diferit față de inhibitorii standard ai punctelor de control. În loc să vizeze un semnal imunitar singular, terapia activează pe scară largă răspunsul imunitar în amonte.
Byrne a menționat că cercetătorii au fost surprinși să descopere că activarea sistemului imunitar în acest mod nu a stimulat doar celulele care distrug tumorile, ci a reprogramat și celulele Tregs, transformându-le din celule imune supresive în celule care sprijină activitatea anti-tumorală.
„Nu ne așteptam la asta,” a spus Byrne. „Terapia nu vizează direct Tregs, dar ca efect secundar al activării răspunsului imunitar, aceste Tregs și-au schimbat comportamentul. Celule care opreau reacția imunitară au început brusc să sprijine distrugerea tumorilor.”
Descoperirile echipei ajută la explicarea motivului pentru care multe imunoterapii nu au funcționat în cazul cancerului pancreatic și sugerează o posibilă soluție: tratamentele ar putea fi necesare atât pentru activarea sistemului imunitar, cât și pentru a depăși capacitatea tumorii de a-l opri.
Aceasta ar putea fi deosebit de semnificativă pentru cancerul pancreatic, unde majoritatea pacienților, în cele din urmă, nu mai răspund la tratamentele disponibile. Strategiile combinate ar putea face imunoterapia viabilă, spune Byrne.
„Până acum, dacă o tumoră avea multe Tregs și nu răspundea la inhibitorii punctelor de control, nu aveam multe alte opțiuni de imunoterapie,” a spus Byrne. „Această abordare ar putea face tumorile rezistente mai permisive, ceea ce înseamnă că ar putea răspunde la imunoterapie când anterior nu puteau.”
Cercetarea oferă și oportunități pentru combinarea tratamentelor bazate pe imunitate cu medicamente mai noi țintite împotriva cancerului, cum ar fi inhibitorii KRAS, care atacă direct celulele canceroase pancreatice, dar depind în continuare de sprijinul imunitar pentru răspunsuri durabile.
„Îți poți imagina să lovești celula canceroasă cu un medicament țintit, în timp ce reprogramăm mediul imunitar din jurul acesteia,” a spus Byrne. „Această combinație ar putea fi mult mai eficientă decât oricare dintre abordări luate separat.”
Studiul subliniază și importanța diferențelor imune specifice fiecărui pacient. Unele tumori pancreatice conțin multe celule imune supresate de Tregs, în timp ce altele nu au deloc celule imune, sugerând că nu există o terapie unică care să funcționeze pentru fiecare pacient.
„Obiectivul este să potrivim tratamentul cu biologia tumorii pacientului,” a spus Byrne. „Credem că putem identifica dacă o tumoră a pacientului este bogată în celule T reglatorii folosind aceeași biopsie care deja este efectuată pentru diagnostic.”
Byrne a menționat că studiile clinice pe oameni folosind această terapie combinată ar trebui să înceapă în câțiva ani. Laboratorul său lucrează acum pentru a cartografia complexa comunicare dintre celulele imune din tumorile pancreatice și pentru a determina dacă celulele reprogramate oferă o protecție imunitară pe termen lung.
„Cu cât înțelegem mai bine fiecare pas din acest proces, cu atât putem interveni mai precis,” a spus Byrne. „Asta ne va permite să ne apropiem de răspunsuri imune durabile și de lungă durată pentru pacienții cu cancer pancreatic.”
