Studii recente oferă noi perspective asupra proceselor biologice asociate cu boala Huntington
Un studiu realizat de Institutul de Cercetare Sant Pau (IR Sant Pau) și Hospital de Sant Pau a identificat, pentru prima dată la persoane vii, un model cerebral legat de proteina tau, care se modifică în funcție de stadiul bolii Huntington.
Această descoperire deschide calea atât pentru utilizarea de noi biomarkeri în monitorizarea bolii, cât și pentru dezvoltarea de tratamente pentru o afecțiune pentru care, în prezent, nu există opțiuni terapeutice disponibile.
Folosind tomografia cu emisie de pozitroni, o tehnică de neuroimagistică moleculară cunoscută sub denumirea PET, și radiotracerul de a doua generație [¹⁸F]PI-2620, cercetătorii au demonstrat că acest semnal poate fi deja detectat la unii purtători de mutații care nu au dezvoltat încă boala manifestă clinic. Pe măsură ce boala progresează, semnalul crește și se răspândește conform unei distribuții anatomice organizate.
Studiul, publicat în European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, oferă noi perspective asupra proceselor biologice care au loc între alterarea genetică responsabilă de boală și apariția manifestărilor motorii, cognitive și neuropsihiatrice. Rezultatele sugerează că modificările legate de tau ar putea face parte dintr-o cascadă de mecanisme secundare capabile să amplifice, să modifice sau să influențeze progresia bolii.
„Știm de ceva timp că tau ar putea juca un rol în boala Huntington, dar nu am putut studia până acum cum este distribuit acest semnal în creierul persoanelor vii sau cum variază în funcție de diferitele stadii ale bolii”, a explicat Dr. Saül Martínez-Horta, un neuropsiholog din Unitatea de Tulburări de Mișcare a Departamentului de Neurologie de la Hospital de Sant Pau, cercetător la IR Sant Pau și autor principal al studiului. „Descoperirile noastre arată că un proces biologic legat de tau este deja prezent înainte ca boala să devină manifestă și că urmează o organizare anatomică clar definită, în special în anumite regiuni subcorticale”, a adăugat acesta.
Boala Huntington este o afecțiune rară, neurodegenerativă, ereditară, pentru care nu există, în prezent, un remediu. Aceasta este cauzată de o expansiune anormală a repetărilor CAG în gena HTT, ceea ce perturbă funcția proteinei huntingtin și inițiază o pierdere progresivă a funcției neuronale. După o perioadă premanifestă care poate dura ani, purtătorii de mutație dezvoltă o combinație progresivă și foarte variabilă de simptome motorii, cognitive și neuropsihiatrice, care pot duce, în cele din urmă, la o pierdere completă a independenței.
Cu toate acestea, mutația genetică nu explică întreaga complexitate a bolii. Persoanele cu expansiuni CAG similare pot diferi semnificativ în ceea ce privește vârsta la care apar simptomele, rata de progresie și tipul predominant de manifestări.
În plus, strategiile terapeutice care vizează direct mecanismul genetic primar nu au demonstrat încă eficacitate clinică concludentă. Aceasta subliniază necesitatea de a identifica alte procese biologice care au loc după alterarea genetică inițială și care ar putea modifica vulnerabilitatea neuronală și modul în care boala se manifestă în fiecare individ.
Unul dintre aceste procese ar putea implica dereglementarea tau. Această proteină apare în mod natural în neuroni și este esențială pentru menținerea structurii și funcției acestora. Când este alterată, poate contribui la mecanismele de daune neuronale și neurodegenerare, așa cum se întâmplă în boala Alzheimer și în alte afecțiuni cunoscute sub numele de tauopatii.
Studiile anterioare au descris deja modificările legate de tau în țesutul cerebral al indivizilor cu boala Huntington. Cu toate acestea, până acum nu a fost posibil să se observe in vivo cum sunt distribuite aceste modificări în creier sau cum se schimbă pe parcursul diferitelor stadii ale bolii.
„Mutația din HTT este originea bolii, dar între această alterare genetică și apariția simptomelor are loc o întreagă cascadă de procese pe care încă nu le înțelegem pe deplin. Tau ar putea fi unul dintre mecanismele secundare care amplifică sau modulează modul în care boala se exprimă și progresează în fiecare pacient”, a afirmat Dr. Martínez-Horta.
Studiul a inclus 54 de participanți: 13 controale sănătoase, 9 purtători de mutații în stadiul premanifest și 32 de persoane cu boala Huntington manifestă. Toți participanții au fost supuși unor imagistici prin rezonanță magnetică cerebrală de înaltă rezoluție și unui scan PET dinamic de 60 de minute utilizând [¹⁸F]PI-2620. Echipa a analizat distribuția radiotracerului și a examinat relația acesteia cu stadiul clinic al bolii, sarcina genetică cumulată, impairmentele motorii și funcționale, performanța cognitivă și simptomele neuropsihiatrice.
Rezultatele au arătat că semnalul nu a fost distribuit difuz sau aleator, ci a urmat un model anatomo-organizat în funcție de stadiul bolii.
Cele mai consistente modificări au fost găsite în structurile subcorticale din ganglionii bazali, regiuni care sunt deosebit de vulnerabile în boala Huntington. Între aceste structuri, globus pallidus a arătat cea mai pronunțată creștere a semnalului din întregul creier, cu valori care au crescut progresiv de la controalele sănătoase la purtătorii de mutații premanifesti și persoanele cu boala manifestă.
Între 45% și 55% dintre purtătorii de mutații premanifesti au prezentat deja valori considerate anormale în globus pallidus. În rândul persoanelor cu boala manifestă, această proporție a crescut între 75% și 85%.
Putamenul a arătat, de asemenea, o creștere a semnalului, deși într-o măsură mai mică. În schimb, nucleul caudat a prezentat o reducere la indivizii cu boala manifestă. Această descoperire nu indică neapărat o absență a modificărilor legate de tau, deoarece nucleul caudat este una dintre regiunile cele mai afectate de atrofie în boala Huntington, iar pierderea de țesut ar putea reduce semnalul pe care PET-ul îl poate măsura.
„Globus pallidus arată o alterare robustă, bilaterală și în creștere progresivă, în timp ce alte regiuni din același circuit se comportă diferit. Această organizare regională indică faptul că nu observăm o schimbare generalizată în întregul creier, ci mai degrabă un proces biologic care afectează diferite componente ale circuitelor cerebrale în moduri distincte”, a explicat Dr. Martínez-Horta.
Deși modelul a fost predominant subcortical, studiul a identificat și modificări în regiunile corticale, în special în zonele posterioare ale creierului, inclusiv regiunile parietale, precunale și occipitale. Aceste descoperiri sugerează că procesul nu este restricționat la ganglionii bazali, ci se poate răspândi în diferite teritorii corticale pe măsură ce boala progresează.
Regiunile limbice, inclusiv amigdala și hipocampul, precum și anumite zone ale trunchiului cerebral, au prezentat profile mai omogene. În aceste regiuni, semnalul a fost asociat în mod particular cu prezența simptomelor depresive și cu apatia.</p
