Studiul transcriptomiei spațiale clarifică dinamica celulară în respingerea transplantului cardiac

Studiul transcriptomiei spațiale clarifică dinamica celulară în respingerea transplantului cardiac

Un nou studiu care analizează expresia genelor în timpul respingerii transplantului de inimă reprezintă un progres semnificativ pentru abordările de medicină de precizie destinate tratării respingerii organelor.

O echipă de cercetători de la Vanderbilt Health și Translational Genomics Research Institute (TGen) a utilizat transcriptomica spațială bazată pe imagini pentru a caracteriza respingerea acută și răspunsul la terapiile imunomodulatoare după transplantul de inimă. Studiul lor, publicat pe 10 august în Nature Cardiovascular Research, a corelat modelele de expresie genică specifice celulelor cu dezvoltarea vasculopatiei allograftului cardiac (CAV), o formă de respingere cronică care limitează supraviețuirea pe termen lung.

„Descoperirile noastre elucidă dinamica celulară în timpul respingerii transplantului de inimă și oferă o resursă unică pentru a ghida studiile viitoare privind diagnosticul respingerii acute, predicția răspunsului terapeutic și stratificarea riscurilor pentru dezvoltarea CAV”, a declarat Kaushik Amancherla, MD, MSCI, profesor asistent de medicină la Vanderbilt Health și coautor principal al studiului.

Rejecția transplantului de organ solid apare atunci când sistemul imunitar al receptorului atacă organul transplantat. Aceasta este comună – până la 40% dintre receptorii de organe experimentează respingere în termen de un an de la transplant – și poate duce la eșecul pe termen lung al organului transplantat și la deces. Diagnosticul respingerii acute și răspunsul la terapie se bazează pe biopsie și analiza histologiei țesutului. După transplantul de inimă, se efectuează biopsii endomiocardice de rutină pentru supravegherea histologică a respingerii.

„Observăm o variabilitate substanțială în gradele histologice ale respingerii, ceea ce afectează precizia terapiilor noastre imunomodulatoare, cu un potențial de supra- sau subimunizare, având consecințe clinice ulterioare. Am examinat direct fenotipurile moleculare în țesut în timpul respingerii și terapiei anti-rejecție după transplantul de inimă pentru a începe să înțelegem această heterogenitate. A fost un efort cu adevărat multidisciplinar, cu colaboratori de la Vanderbilt Health și TGen, inclusiv secția noastră de medicină transplant.”

Ravi Shah, MD, profesor de medicină cardiovasculară la Vanderbilt Health și coautor principal al studiului.

Cercetătorii au utilizat transcriptomica spațială, o tehnologie care mapează expresia genelor într-un țesut cu rezoluție subcelulară, pentru a analiza mostrele de biopsie endomiocardică longitudinală de la 49 de adulți și 13 receptori pediatrici de transplant cardiac. Biopsiile au fost colectate de la aceiași pacienți în timpul respingerii acute și în urma unei game de terapii imunomodulatoare. Principalele constatări ale studiului sunt:

• Tipuri diverse de celule sunt implicate în respingerea acută și răspunsul la imunomodulare.
• Există o heterogenitate moleculară substanțială, care nu este evidentă doar prin histologie, în cadrul tipurilor de respingere și în interiorul acelorași grade de respingere.
• Biopsiile de respingere inițiale de la pacienții care răspund la terapiile imunomodulatoare au profile transcriptomice distincte comparativ cu biopsiile de la pacienții care nu răspund.
• Modelele de expresie genică specifice celulelor sunt asociate cu CAV, iar aceste gene sunt exprimate în mostrele de la pacienții cu CAV în stadiu terminal care necesită un transplant de inimă repetat.

„Heterogenitatea moleculară poate ajuta la explicarea spectrului de prezentări clinice – de la lipsa completă a simptomelor până la șoc cardiogen – pentru același grad histologic de respingere, și de ce unii indivizi au o rezolvare cu intervenții minime, în timp ce alții necesită terapii mai intensive”, a declarat Nicholas Banovich, PhD, vicepreședinte al dezvoltării științifice și profesor la TGen, și coautor senior al studiului. „Ne așteptăm ca datele generate prin abordări precum a noastră să informeze descoperirea timpurie de biomarkeri și medicamente pentru a prelungi semnificativ supraviețuirea organului transplantat.”

Mostrele de biopsie endomiocardică au fost obținute de la receptorii de transplant cardiac adulți și pediatrici de la Vanderbilt Health, care au fost supuși supravegherii de rutină sau biopsiilor endomiocardice pentru cauze între decembrie 2017 și ianuarie 2023. Centrul de Transplant Vanderbilt, numărul 1 din SUA ca volum pentru transplantul de organe solide, a stabilit un record mondial pentru numărul de transplanturi de inimă efectuate în 2024 și a depășit propriul record în 2025.

Angela Oill, PhD, om de știință în domeniul calculatoarelor la TGen, este coautor principal al studiului. Alți coautori de la Vanderbilt Health și de la Școala de Medicină a Universității Vanderbilt sunt Xavier Bledsoe, PhD, Nelson Chow, Anna Smith, Melissa Farrow, PhD, Shilin Zhao, PhD, Quanhu Sheng, PhD, David Bearl, MD, Alexander Perez, MD, Robert Hoffman, MD, PhD, Jonathan Menachem, MD, Hasan Siddiqi, MD, MSCI, Douglas Brinkley, MD, Vineet Agrawal, MD, PhD, Jeffrey Schmeckpeper, MD, PhD, Aniket Rali, MD, Stacy Tsai, MD, Eric Farber-Eger, MS, Quinn Wells, MD, PharmD, Jane Freedman, MD, Jeffrey Spraggins, PhD, Kelly Schlendorf, MD, MHS, și Eric Gamazon, PhD.