Terapia cu celule CAR-T arată promisiuni în tratamentul artritei reumatoide
Tratamentul actual al artritei reumatoide se bazează pe imunosupresie continuă, în loc de restaurarea toleranței imune, iar remisia în absența tratamentului rămâne rară.
Recent, unele rapoarte anecdotice sugerează că terapia cu celule CAR-T direcționate împotriva CD19 ar putea reprezenta o abordare eficientă. Congresul EULAR 2026 – Alianța Europeană a Asociațiilor de Reumatologie – a fost un cadru ideal pentru prezentarea unor date noi în acest domeniu interesant.
În cadrul unei prezentări orale din 3 iunie, Fredrik Albach a prezentat rezultatele pentru mivocabtagene autoleucel – o terapie CAR-T autologă, complet umană, direcționată împotriva CD19 – din Faza 1 a studiului COMPARE, care a inclus șase pacienți cu artrită reumatoidă activă, pozitivi pentru anticorpii împotriva proteinelor citrulinizate (ACPA) și refractari la tratament. În general, tratamentul a fost bine tolerat, cu sindrom de eliberare a citokinelor (CRS) limitat la evenimente ușoare până la moderate, iar nu s-au raportat sindrom de toxicitate neuro-efector asociat cu celulele imune (ICANS) sau toxicități neașteptate.
Celulele CAR-T s-au extins rapid, atingând un vârf în termen de 3 săptămâni, urmate de o scădere graduală. B-urile au fost eficient eliminate din sânge și țesuturi. S-a observat o scădere semnificativă a autoanticorpilor, cu o reducere mediană de peste 90%, iar patru pacienți au obținut o seroconversie susținută la ACPA normal, iar cinci la RF-IgM. Toți participanții au înregistrat o scădere a activității bolii, cu o reducere mediană de 49% în indicele DAS28-CRP, iar răspunsurile ACR20/50/70 au fost observate în 5/6, 4/6 și 2/6 pacienți, respectiv. Jumătate dintre aceștia au obținut remisie susținută în absența terapiei imunosupresive continue.
Repopularea B-urilor nu a dus la reapariția celulelor B de memorie ACPA+ sau la o creștere a autoanticorpilor sau a activității bolii. Cu excepția unui pacient care a necesitat revenirea la glucocorticoizi din cauza unei recidive moderate după suspendare, toți pacienții au rămas fără terapie imunosupresivă la momentul tăierii datelor, cu un follow-up de 24-36 săptămâni.
Un alt grup a raportat prima experiență multicentrică cu terapia CAR-T dual-țintă (CD19/BCMA) în 11 pacienți cu sclerodermie sistemică refractară. Toți pacienții au obținut aplazie rapidă a celulelor B, iar scorurile de grosime a pielii s-au îmbunătățit semnificativ comparativ cu baza, cu 73% dintre aceștia atingând o activitate a bolii redusă. Dizabilitatea funcțională (măsurată prin HAQ-DI) a scăzut de la 1.0 la 0.2, iar evaluările globale ale medicului și ale pacientului au scăzut. În plus față de fibroza pielii, s-a urmărit și progresia pulmonară – cu dovezi de stabilizare sau îmbunătățire a volumului pulmonar și a transferului de oxigen, iar tomografiile computerizate de înaltă rezoluție au confirmat regresia modificărilor interstițiale în 80% dintre pacienții cu boală interstițială pulmonară la bază. Nu s-au înregistrat recidive în timpul follow-up-ului. Un pacient cu sindrom de suprapunere a necesitat un nou tratament, dar a obținut remisie după a doua infuzie.
Yajing Zhang de la Beijing GoBroad Boren Hospital, China, a afirmat: „Terapia cu celule CAR-T dual-țintă CD19/BCMA induce remisie clinică profundă și susținută în sclerodermia sistemică refractară. Prin targetarea eficientă atât a fibrozei pielii, cât și a progresiei pulmonare, această strategie de „resetare” imunologică oferă un adevărat potențial curativ, pregătind terenul pentru studiile de fază 2 care să redefinească managementul viitor al acestei boli severe”.
Dat fiind că terapia cu celule CAR-T CD19 transformă profund imunitatea adaptativă – și poate altera IgA serică – un abstract realizat de Yuichi Maeda și colegii săi a căutat să investigheze efectele asupra microbiomului intestinal și a IgA fecale în pacienții cu lupus eritematos sistemic sever, sclerodermie sistemică sau miopatie inflamatorie idiopatică care au primit zorpocabtagene autoleucel. Comparativ cu controalele sănătoase, α-diversitatea a fost semnificativ redusă în pacienți înainte de terapie și a rămas scăzută la 6 luni după tratament; analizele β-diversității au arătat, de asemenea, o compoziție semnificativ diferită a microbiotei în pacienți comparativ cu controalele, iar s-a observat o îmbogățire a speciilor de Streptococcus, conform rapoartelor anterioare. Interesant, această supraîncărcare a scăzut la niveluri comparabile cu cele ale controalelor sănătoase după tratament. Activitatea imună mucosală a fost semnificativ redusă, așa cum a fost demonstrat prin scăderea nivelurilor de IgA fecală.
S-a observat că un subset de pacienți a avut o repopulare întârziată a celulelor B CD19⁺, iar aceștia au avut niveluri de IgA fecală semnificativ mai scăzute la bază, în timp ce IgA serică, IgG și diversitatea microbiană intestinală la bază nu au fost asociate cu acest rezultat – sugerând că o IgA mucosală redusă la bază ar putea predispose la o recuperare imunitară afectată după terapia cu celule CAR-T. În final, atât nivelurile de IgA cât și cele de IgG anti-comensal au fost semnificativ reduse la 6 luni după terapie, indicând o atenuare susținută a răspunsurilor imune umorale împotriva bacteriilor intestinale. Autorii au concluzionat că aceste schimbări imunomicrobiene ar putea susține remisia pe termen lung a bolii – și subliniază că statutul imunologic mucosal ar putea fi un regulator potențial al recuperării imune după terapia cu celule CAR-T.
Terapia CAR de generație a doua convențională, care se bazează pe CD28 sau 4-1BBζ, induce adesea semnalizare supraphysiologică, ceea ce duce la toxicități semnificative precum CRS sau ICANS. O construcție nouă, denumită E-CAR, a fost dezvoltată pentru a aborda această problemă – încorporând domeniul citoplasmatic CD3ε pentru a optimiza transducția semnalului prin recrutarea regulatoarelor negative fiziologice și reducerea semnalizării tonice. Un poster prezentat de Xiaobing Wang și colegii săi la congresul EULAR 2026 din Londra a împărtășit rezultatele unui studiu pilot privind prima utilizare la oameni în patru pacienți cu lupus eritematos sistemic sau sclerodermie sistemică. Rezultatele au demonstrat remisie profundă la nivelul țesuturilor, cu un profil de siguranță superior comparativ cu designurile convenționale. Diferentierea celulelor E-CAR-T într-un fenotip de memorie rezidentă la nivelul țesuturilor ar putea reprezenta un mecanism nou pentru controlul susținut al bolii, în ciuda eliminării periferice.
Aceste const
