Terapia hipoxică, o promisiune în tratamentul tulburărilor mitocondriale cerebrale
Oxigenul nu este întotdeauna benefic. Deși oamenii și majoritatea organismelor nu pot trăi fără el, oxigenul poate deveni toxic și poate avea consecințe grave asupra sănătății.
În creier, nivelurile toxice de oxigen sunt asociate cu o afecțiune rară și adesea fatală la copii, cunoscută sub numele de 3-MGA, dar și cu sindromul Leigh (cea mai frecventă boală mitocondrială pediatrică), boala Parkinson și îmbătrânirea prematură. O echipă de cercetători de la Gladstone Institutes se concentrează acum asupra unei metode care ar putea ajuta la tratarea acestor afecțiuni: terapia hipoxică.
Terapia hipoxică, care implică reducerea oxigenului disponibil în organism, a fost un subiect de cercetare pentru Isha Jain, PhD. În ultimul deceniu, ea a studiat cum oxigenul redus, întâlnit la altitudini mari, poate avea efecte benefice, inclusiv în cazul sindromului Leigh, diabetului și tumorilor solide.
O întrebare importantă a fost dacă această abordare terapeutică s-ar putea extinde la alte forme rare și comune de disfuncție mitocondrială și condiții neurologice. Astfel, laboratorul lui Jain a început să exploreze mai în profunzime terapia hipoxică.
În acest scop, s-au colaborat cu James Shorter, PhD, și Daniel Southworth, PhD, pe un studiu publicat în Nature Metabolism.
Ei au demonstrat că atunci când o proteină numită HTRA2 nu funcționează corespunzător, se produce o acumulare periculoasă de oxigen în țesuturi. De asemenea, au descoperit că inhalarea aerului cu niveluri reduse de oxigen prelungește semnificativ durata de viață și îmbunătățește funcția cerebrală la șoareci cu degenerare a neuronilor motori, o afecțiune cauzată de deficiența HTRA2.
„Această proteină este legată de multe alte afecțiuni, așa că descoperirile noastre sugerează că terapia hipoxică ar putea fi transformatoare pentru tratarea multor boli neurologice”, afirmă Jain.
În centrul tuturor celulelor se află mitocondriile, considerate mini centrale electrice care consumă oxigen pentru a produce energia necesară funcționării organismului. Cea mai mare mașină celulară din interiorul mitocondriilor este Complexul 1.
„De fiecare dată când respirăm, 90% din oxigenul consumat ajunge la mitocondrii”, spune Ankur Garg, PhD. „Dar dacă Complexul 1 nu funcționează corect, mitocondriile nu pot arde oxigenul în mod normal.”
În acest context, excesul de oxigen se acumulează în țesuturi până devine toxic, provocând daune cerebrale asociate cu anumite boli mitocondriale și neurologice. Echipa de cercetători a dorit să verifice dacă terapia hipoxică ar putea contracara acest efect.
Ei au reanalizat un experiment mare anterior pentru a identifica genele care, atunci când lipsesc, determină celulele să aibă dificultăți în aer normal, dar care cresc perfect în aer cu oxigen redus. Astfel, au evaluat 75 de gene legate de boli ce ar putea beneficia de terapia hipoxică.
Una dintre cele mai relevante descoperiri a fost proteina HTRA2, care colaborează cu o altă proteină (CLPB) pentru a menține intact Complexul 1.
„Împreună, aceste două proteine acționează ca o echipă de curățare în mitocondrii, prevenind blocarea mecanismului cu aglomerări de proteine mal pliate”, explică Jain.
Echipa lui Jain a demonstrat că, atunci când HTRA2 și CLPB lipsesc sau sunt defecte, echipa de curățare nu își îndeplinește sarcinile corespunzător, provocând o defecțiune a unei părți esențiale din mecanismul Complexului 1.
Pentru a investiga beneficiile terapiei hipoxice asupra unui organism viu, cercetătorii au studiat șoareci cu o deficiență a proteinei HTRA2.
Prin reducerea cantității de oxigen pe care o inhalau, șoarecii au trăit de trei ori mai mult comparativ cu atmosfera normală, care conține aproximativ 21% oxigen. De asemenea, echipa a observat că terapia hipoxică a contribuit la reducerea inflamației într-o zonă a creierului numită striatum.
„Prin demonstrarea că acești șoareci pot fi tratați cu succes cu oxigen redus, studiul nostru extinde potențialul terapiei hipoxice la o gamă largă de afecțiuni care afectează Complexul 1 mitocondrial, fie direct, fie indirect, cum este cazul deficienței HTRA2”, afirmă Garg. „Acest lucru va motiva o aplicare mai largă a ajustării oxigenului pentru afecțiuni variate, de la boli genetice rare până la afecțiuni neurologice comune și nu numai.”
În timp ce studiul actual a implicat inhalarea oxigenului scăzut de către șoareci, Jain și colegii săi dezvoltă în prezent un medicament numit HypoxyStat, care ar putea oferi aceleași beneficii printr-o pilulă sau o injecție.
„În prezent, nu există tratamente uniform disponibile pentru bolile mitocondriale, iar terapia hipoxică oferă speranța că am putea trata nu doar una, ci multe dintre aceste afecțiuni genetice”, afirmă Jain. „Lucrăm intens pentru a face din aceasta un tratament practic pentru pacienții umani în clinică.”
