Un nou mecanism blochează rezistența la antibiotice și protecția încrucișată a bacteriilor
Un mecanism recent descoperit face bacteriile rezistente la antibiotice vulnerabile, dezactivând atât rezistența individuală, cât și un proces cunoscut sub numele de protecție încrucișată, abilitatea bacteriilor rezistente de a proteja tulpinile sensibile din apropiere.
Aceasta se întâmplă deoarece bacteriile rezistente pot degrada antibioticele din mediul înconjurător, reducând nivelul medicamentelor și permițând altor microbi să supraviețuiască. Prin vizarea acestei apărări comune, cercetătorii își propun să restaureze eficacitatea antibioticelor, permițându-le să elimine nu doar bacteriile rezistente, ci și microbii susceptibili pe care îi protejează.
Studiul, publicat astăzi în jurnalul eLife, deschide noi posibilități pentru tratamentul infecțiilor rezistente și polimicrobiene asociate cu fibroza chistică. Deoarece mecanismele de supraviețuire bacteriană similare se găsesc în multe specii, descoperirile ar putea informa, de asemenea, tratamentul unei game largi de infecții rezistente la antibiotice, marcând un pas semnificativ înainte în abordarea provocării globale a rezistenței la medicamente.
„Anumiți patogeni au dezvoltat rezistență la aproape toate antibioticele disponibile. În unele cazuri, ei pot, de asemenea, să se protejeze reciproc, făcând tratamentele standard mult mai puțin eficiente”, a declarat Nikol Kadeřábková. „Prin vizarea unui sistem de pliere a proteinelor, cercetarea noastră arată că atât rezistența, cât și protecția încrucișată pot fi inactive, permițând antibioticelor convenționale să își recâștige eficacitatea.”
Kadeřábková a coordonat această cercetare împreună cu Chris Furniss.
În timp ce majoritatea cercetărilor privind rezistența antimicrobiană se concentrează pe patogeni singulari crescuți în izolare, majoritatea infecțiilor clinice conțin specii multiple care rezistă tratamentelor în moduri diferite. Această coexistență dă naștere interacțiunilor complexe, inclusiv protecției încrucișate, care poate reduce și mai mult eficiența terapiilor disponibile. Pentru a reflecta mai bine condițiile din lumea reală, Kadeřábková, Furniss și restul echipei au studiat comunități polimicrobiene sintetice de Pseudomonas aeruginosa și Stenotrophomonas maltophilia, o abordare care imită mai îndeaproape provocările tratării infecțiilor pulmonare asociate cu fibroza chistică.
P. aeruginosa este organismul cel mai prevalent în infecțiile pulmonare de fibroza chistică, iar tratamentul se bazează în mare parte pe antibioticele din clasa β-lactam, care include medicamente precum peniciline și cefalosporine. În contrast, S. maltophilia este din ce în ce mai detectată în microbiomurile fibrozei chistice și este rezistentă la aproape toate antibioticele, inclusiv β-lactam. Deși multiple mecanisme contribuie la această rezistență, S. maltophilia se bazează în principal pe producția de β-lactamaze, enzime care descompun antibioticele β-lactam. Aceste enzime sunt extrem de eficiente și pot degrada antibioticele din mediul înconjurător, extinzând efectiv protecția la bacteriile din apropiere. Această protecție încrucișată nu doar că apără alți patogeni, ci a fost, de asemenea, demonstrat experimental că promovează evoluția tulpinilor rezistente la β-lactam ale P. aeruginosa, complicând și mai mult tratamentul.
Pentru a contracara aceste interacțiuni, cercetătorii au vizat un sistem de pliere a proteinelor esențial pentru funcționarea enzimelor de rezistență. Prin perturbarea acestui sistem, ei și-au propus să sensibilizeze ambele specii bacteriene la antibioticele β-lactam. Pentru a-și testa abordarea, echipa a folosit două strategii complementare: modificarea genetică și inhibiția chimică.
Echipa a descoperit că ștergerea genei de pliere a proteinelor din genomurile bacteriene a dezactivat enzimele de rezistență și a sensibilizat atât P. aeruginosa, cât și S. maltophilia la antibiotice. Aceasta a confirmat că perturbarea mecanismelor de pliere a proteinelor este o strategie viabilă pentru a depăși rezistența la antibiotice în aceste patogeni. Apoi, au demonstrat că același efect poate fi obținut folosind inhibitori chimici, subliniind că rezistența la antibiotice poate fi inversată fără modificare genetică și evidențiind o potențială cale pentru dezvoltarea de noi medicamente. În cele din urmă, în experimente utilizând larve de molie infectate și comunități bacteriene mixte, cercetătorii au constatat că perturbarea sistemului de pliere nu doar că a resensibilizat bacteriile la tratament, ci a prevenit și o specie să protejeze o alta.
Cercetarea noastră de până acum a fost realizată în laborator, dar subliniază o vulnerabilitate anterior neexploatată în unele dintre cele mai încăpățânate bacterii rezistente la antibiotice. Prin vizarea sistemului de pliere a proteinelor pe care aceste patogene se bazează pentru a-și construi enzimele de rezistență, s-ar putea dezvolta o nouă clasă de terapii care să funcționeze împreună cu antibioticele standard, restabilind eficacitatea acestora și ajutând clinicienii să trateze infecții care sunt în prezent foarte dificile de gestionat.
