Un nou mecanism de detectare a nutrienților oferă speranțe în lupta cu bolile neurodegenerative
Cercetătorii de la Universitatea Cambridge evidențiază noi modalități prin care neuronii și multe alte tipuri de celule percep nutrienții, deschizând astfel perspective terapeutice inovatoare pentru tulburări precum boala Alzheimer și boala Parkinson.
Neuronii sunt printre cele mai longevive celule din organismul uman. Spre deosebire de multe alte tipuri de celule, aceștia nu pot dilua proteinele deteriorate prin diviziune celulară, bazându-se în mare măsură pe sisteme strict controlate care reglează percepția nutrienților, controlul calității proteinelor și autofagia – procesul celular esențial pentru supraviețuirea neuronală.
Într-o nouă recenzie publicată în EXO – Beyond the Cell, cercetătorii conduși de Prof. David C. Rubinsztein de la Universitatea Cambridge discută despre dovezile emergente care sugerează că neuronii ar putea utiliza un mecanism metabolic anterior neapreciat pentru a reglementa mTORC1, un centru de semnalizare central care coordonează creșterea celulară, metabolismul și autofagia.
Pentru mulți ani, căile canonice de percepție a aminoacizilor – cum ar fi percepția leucinei mediată de Sestrin2 – au dominat domeniul biologiei mTORC1. Aceste studii au fost realizate în principal pe celule HEK293. Cu toate acestea, cercetătorii subliniază dovezile în creștere că în neuroni și celulele gliale, precum și în numeroase alte tipuri de celule, acetil-coenzima A derivată din leucină (AcCoA) ar putea juca un rol de reglementare mai proeminent. În această cale, AcCoA activează acetiltransferaza p300, ceea ce duce la acetilarea componentei Raptor a mTORC1 și activarea ulterioară a semnalizării mTORC1.
Este important de menționat că activarea cronică excesivă a mTORC1 a fost legată de afectarea autofagiei și acumularea de proteine toxice în diverse boli neurodegenerative, inclusiv boala Alzheimer, boala Parkinson, boala Huntington și SLA.
În loc să suprima direct mTORC1, cercetătorii sugerează că țintirea nodurilor metabolice din aval ar putea reprezenta o strategie terapeutică alternativă.
În această recenzie, cercetătorii sintetizează, de asemenea, dovezile că căile metabolice și inflamația ar putea converga în reglementarea mTORC1 neuronal. De exemplu, acumularea anormală de AcCoA și semnalizarea inflamatorie prin CCR5 reprezintă două mecanisme diferite implicate în activarea patologică a mTORC1 și defectele autofagiei în modelele de boală neurodegenerativă.
„Aceste descoperiri sugerează că percepția neuronală a nutrienților ar putea avea diferențe față de ceea ce se observă în celulele HEK293, care au fost utilizate extensiv în literatura anterioară”, notează cercetătorii. „Înțelegerea acestor mecanisme specializate de control metabolic ar putea ajuta la identificarea de noi oportunități terapeutice în aval de mTORC1.”
Cercetătorii evidențiază, de asemenea, câteva direcții terapeutice emergente, inclusiv modularea producției de AcCoA, reglementarea activității de acetilare a p300 și țintirea căilor de interacțiune inflamatorie-metabolică.
Recenzia „Percepția nutrienților și reglementarea mTORC1 în homeostazia neuronală: de la semnalizarea metabolică la neurodegenerare” a fost publicată în EXO – Beyond the Cell.
