Un nou model AI îmbunătățește predicția succesului imunoterapiei în cancer
Medicamentele de imunoterapie împotriva cancerului, cunoscute sub numele de inhibitori ai punctelor de control imun (ICIs), pot fi o soluție miraculoasă pentru pacienții cu cancer, vindecându-i pe unii și transformând boli mortale în condiții cronice gestionabile pentru alții.
Cu toate acestea, aceste medicamente funcționează doar pentru un subset de pacienți, iar motivele pentru care unii răspund și alții nu rămân neclare, ceea ce afectează negativ prognoza pacienților, recrutarea pentru studii clinice și cercetarea care ar putea conduce la noi terapii.
Un nou model de inteligență artificială numit COMPASS, dezvoltat de cercetătorii de la Harvard Medical School și colaboratorii lor, îmbunătățește predicția pacienților care sunt cei mai susceptibili să răspundă la ICIs. Folosind datele pacienților tratați în trecut, modelul a depășit cele mai bune metode existente cu 8,5 procente. Acesta își bazează predicțiile pe activitatea genelor tumorale ale pacienților și oferă o justificare pentru rezultatele sale.
Dacă aceste rezultate vor fi validate în viitoare studii clinice, COMPASS ar putea conduce la o medicină personalizată mai bună pentru pacienții cu cancer, la o recrutare mai eficientă a participanților pentru noi terapii și la noi ținte de medicamente pentru cercetători.
Rezultatele sunt detaliate în publicația din 3 iulie în Nature Medicine.
ICIs reprezintă o modalitate terapeutică interesantă care a transformat tratamentele pentru cancer în ultimul deceniu, activând sistemul imunitar pentru a lupta împotriva celulelor canceroase și a le distruge. Prin utilizarea capabilităților avansate ale inteligenței artificiale, putem identifica cine ar fi cel mai probabil să răspundă la un anumit ICI înainte ca respectivul pacient să primească medicamentul.
Primele ICIs au fost aprobate de către Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA în 2011. Aceste medicamente – posibile în parte datorită cercetărilor efectuate de oamenii de știință de la HMS – vizează proteinele de pe suprafața celulelor tumorale sau a celulelor T, inclusiv PD-L1, PD-1 și CTLA-4. Aceste proteine pot acționa ca un mantou de invizibilitate, protejând celulele canceroase de atacul imunitar. ICIs perturbă această interacțiune, redeschizând căile pentru ca celulele canceroase să fie recunoscute și distruse de sistemul imunitar.
Pentru unii pacienți cu tipuri specifice de cancer, ICIs au fost o adevărată salvare, extinzând supraviețuirea mult dincolo de ce era considerat posibil în trecut. De exemplu, fostul președinte al SUA, Jimmy Carter, a supraviețuit nouă ani după un diagnostic de melanom în stadiul IV, care se răspândise la ficat și creier, o realizare atribuită în mare parte tratamentului cu un blocant PD-1 numit pembrolizumab.
Cu toate acestea, Carter și alții care răspund la ICIs reprezintă doar o fracțiune din pacienții care primesc aceste medicamente – studiile clinice au arătat că doar 10 până la 40 la sută dintre pacienți au succes cu ICIs, în funcție de tipul lor de cancer. Cei care nu răspund riscă nu doar efecte secundare uneori grave, ci și pierderea timpului primind tratamente ineficiente în timp ce cancerele lor progresează.
Unele abordări de învățare automată și biomarkeri au fost utilizate pentru a ajuta la prezicerea pacienților care sunt cei mai susceptibili să răspundă la ICIs. De exemplu, răspunsul a fost asociat cu un microambient tumoral inflamat imun – marcat prin infiltrarea tumorilor de către celule imune – în timp ce tumorile pacienților care nu răspund sunt adesea denumite deșerturi imune.
Un număr semnificativ de pacienți răspund la aceste medicamente în moduri neașteptate, afectând negativ fiabilitatea acestor predicții.
„Înțelegerea cine va răspunde la ICIs nu este o lacună minoră de cunoștințe”, a spus Zitnik. „Este una dintre problemele centrale nerezolvate în oncologie.”
Zitnik și colegii săi au dezvoltat COMPASS pentru a ajuta la rezolvarea acestei probleme. Modelul face predicții despre răspunsul la ICI analizând activitatea a aproape 16.000 de gene cu roluri cunoscute în stările celulelor imune, interacțiunea cu microambientul tumoral și căile de semnalizare.
COMPASS a fost conceput cu ceea ce se numește arhitectură transformer cu blocaj de concept: în loc să ofere predicții de tip black-box fără explicație, acesta oferă rezultate interpretabile de către oameni, oferind justificări pentru rezultatele sale.
Cercetătorii au antrenat COMPASS folosind date din 10.184 de tumori din 33 de tipuri de cancer, provenind din Cancer Genome Atlas, o bază de date publică ce conține date de secvențiere genetică și moleculare din mostrele primare de cancer și cele normale corespunzătoare. Cu aceste date, programul AI a „învățat” ce activitate genică era corelată cu respondenții și non-respondenții la diferite tipuri de ICIs.
Întreaga echipă a rafinat acest antrenament folosind rezultatele din 16 studii clinice care au testat efectele diferitelor regimuri de ICI asupra a șapte tipuri de cancer. Pentru a evalua succesul modelului, au eliminat individual studiile clinice din această rafinare, unul câte unul, și au cerut COMPASS să prezică respondenții și non-respondenții la ICI în studiul lipsă.
Rezultatele lor au arătat că COMPASS a depășit cea mai bună abordare existentă pentru prezicerea răspunsului la ICI cu aproape 10 procente în medie. Această creștere a acurateței s-a menținut sub o varietate de condiții, inclusiv pentru diferite tipuri de cancer, medicamente ICI, platforme de secvențiere a transcripției genice și locuri de biopsie.
Pentru că rezultatele au fost interpretabile, echipa a putut explica rezultatele neașteptate întâlnite printre excepțiile de răspuns la ICI. De exemplu, expresia genelor unor non-respondenți cu tumori inflamate imun era corelată cu procese care împiedicau răspunsul imunitar. În schimb, semnăturile de expresie genică ale respondenților cu tumori de tip deșert imun sugerau adesea procese biologice care încurajau alte tipuri de activitate imună.
Dacă aceste rezultate se confirmă în studiile clinice prospective, a explicat Zitnik, COMPASS ar putea fi utilizat în clinicile de cancer ca un instrument de decizie pentru a ajuta medicii să decidă care pacienți ar beneficia cel mai mult de ICIs.
Această unealtă ar putea fi, de asemenea, un avantaj pentru studiile clinice de ICI, ajutând organizatorii studiilor să recruteze participanții cei mai potriviți și oferindu-le acestora cele mai mari șanse de a avea un răspuns semnificativ.
Întrucât rezultatele COMPASS sunt interpretabile, a adăugat Zitnik, acestea ar putea genera noi ipoteze despre modul în care sistemul imunitar luptă împotriva cancerului, ceea ce ar putea conduce, la rândul său, la noi ținte de medicamente.
Ea și colegii săi intenționează să testeze dacă includerea
