Un nou studiu identifică cauza inflamației cronice odată cu înaintarea în vârstă
Un studiu recent realizat de cercetători de la The University of Texas MD Anderson Cancer Center a descoperit o legătură necunoscută anterior între structuri de acizi nucleici numite R-loops și inflamația legată de vârstă – sau inflamația cronică asociată vârstei – care ar putea deschide noi opțiuni de intervenție pentru inflamația cronică și condițiile de sănătate aferente.
Studiul, publicat în revista Nature Aging, a fost condus de Rugang Zhang, Ph.D., profesor și șef al Terapiei Experimentale. Cercetătorii au identificat două proteine specifice implicate în exportul R-loops, un proces care duce la inflamația cronică asociată vârstei și problemele de sănătate conexe. În modele preclinice, administrarea KPT-330 (selinexor) a prevenit exportul R-loops și a dus la îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește inflamația, deteriorarea ficatului, creșterea în greutate, pierderea musculară și durata de viață globală.
„Inflamația cronică extinsă este un factor de bază în multe boli legate de vârstă, inclusiv cancerul, iar cercetarea noastră a descoperit un motiv pentru care acest lucru se întâmplă”, a declarat Zhang. „Înțelegerea cauzei este primul pas spre dezvoltarea tratamentelor. Am observat rezultate încurajatoare folosind un medicament care a fost deja testat la oameni, deschizând astfel calea pentru utilizarea clinică potențială pentru ameliorarea condițiilor legate de vârstă.”
Ce sunt R-loops și cum afectează inflamația?
Pe măsură ce celulele îmbătrânesc, ele încetează să se divide și intră într-o stare de „pensie” numită senescență, moment în care încep să elibereze semnale inflamatorii care contribuie la inflamația cronică. Până acum, cunoștințele despre motivul pentru care aceste semnale inflamatorii sunt eliberate erau limitate, dar cercetătorii au identificat acum R-loops ca un component cheie.
Un R-loop este o structură celulară temporară creată în timpul procesului de transcriere, când o dublă fâșie de ARN și ADN se încurcă cu o a treia fâșie simplă de ADN. În mod normal, R-loops sunt confinate în nucleu. Acest studiu a descoperit că celulele în senescență exportă din ce în ce mai mult R-loops în citoplasmă, fluidul dintre membrana celulară și nucleu.
R-loops exportați se atașează de fragmente de deșeuri ADN din citoplasmă, alertând sistemul imunitar, care confundă R-loops cu o amenințare și declanșează inflamația. Acest proces generează inflamație cronică extinsă, similar unei alarme care nu se oprește niciodată.
Studiul a identificat cele două proteine implicate în exportul R-loops, DDX1 și XPO1. DDX1 se atașează de R-loop în interiorul nucleului și îl transportă în afară. XPO1 acționează ca o „poartă de ieșire” din nucleu, permițând transportul R-loops în citoplasmă prin formarea unui complex cu DDX1.
Cum ajută un medicament aprobat pentru tratamentul cancerului la ameliorarea inflamației?
Exportul R-loops și formarea deșeurilor ADN din citoplasmă se întâmplă independent. Un răspuns imun este activat doar atunci când cele două se conectează, ceea ce înseamnă că ar putea fi posibil să se blocheze unul fără a afecta celălalt.
Cercetătorii au testat această teorie prin administrarea KPT-330, un medicament aprobat de Food and Drug Administration pentru tratarea mielomului multiplu prin blocarea exportului nuclear. Fără o ieșire, R-loops rămân captive în nucleu și nu pot declanșa un răspuns inflamator.
În acest studiu, blocarea exportului nuclear prin inhibarea XPO1 în modelele preclinice a suprimat inflamația legată de vârstă, a redus fibroză hepatică, a scăzut markerii inflamatori sistemici, a inversat modificările legate de vârstă în compoziția corporală și a extins semnificativ durata de viață.
Ce urmează pentru această cercetare?
Deoarece KPT-330 a fost deja testat și s-a dovedit a fi sigur pentru oameni, aceste descoperiri arată promisiune pentru tratamentul condițiilor legate de vârstă.
Într-un experiment separat, cercetătorii au descoperit că aceeași alarmă inflamatorie ajută sistemul imunitar să găsească și să elimine celulele precanceroase, indicând necesitatea de a rafina alarma mai degrabă decât de a o reduce complet. Cu DDX1 identificat ca mecanismul de livrare care transportă R-loops în afara nucleului, studiile viitoare ar putea explora blocarea acelei proteine în loc de a opri complet exportul nuclear, ceea ce ar putea cauza efecte secundare mai reduse.
Investigații suplimentare sunt necesare pentru a înțelege de ce celulele exportează mai multe R-loops pe măsură ce îmbătrânesc. Înțelegerea acestor mecanisme ar putea conduce la strategii mai rafinate pentru a depăși efectele asociate celulelor senescente.
