Blocarea unor proteine specifice protejează celulele beta de stresul celular excesiv
Cercetătorii de la Weill Cornell Medicine au identificat un mecanism molecular care contribuie la moartea celulelor beta producătoare de insulină din pancreas.
Experimentele efectuate pe modele preclinice și pe celule pancreatice umane au arătat că blocarea anumitor proteine din acest mecanism a ajutat la protejarea celulelor beta de stresul celular excesiv. Descoperirea, publicată recent în Journal of Clinical Investigation, sugerează o nouă strategie pentru păstrarea celulelor care reglează nivelul de zahăr din sânge și pentru posibila tratare a diabetului de tip 2.
Diabetul este o boală cronică complexă ce se prezintă în două forme. În diabetul de tip 1, sistemul imunitar atacă și distruge celulele beta, lăsând organismul cu puțin sau fără insulină. În diabetul de tip 2, celulele din organism devin mai puțin receptive la insulină, astfel că celulele beta trebuie să producă mai mult hormon pentru a menține nivelul de zahăr sub control. În timp, celulele beta pot deveni disfuncționale și unele sunt pierdute prin moarte celulară, ceea ce afectează și mai mult producția de insulină.
„Scopul acestui studiu a fost să înțelegem căile moleculare care determină moartea celulelor beta suprasolicitate”, a declarat autorul principal, Dr. Laura Alonso.
Cercetătorii au suspectat că pierderea celulelor beta suprasolicitate ar putea implica răspunsul la proteinele nepliate (UPR) — un sistem celular care ajută celulele să facă față atunci când proteinele se acumulează mai repede decât pot fi procesate corespunzător. Calea UPR ajustează temporar producția de proteine și activează chaperonele moleculare, care ajută la plierea corectă a proteinelor.
Împreună cu colaboratorul Dr. Amy Lee de la Universitatea din California de Sud, echipa a creat șoareci ale căror celule beta nu aveau GRP78, o proteină care menține sub control căile UPR în condiții normale. Efectul a fost dramatic. Fără GRP78, răspunsul celulelor beta la stres se activează excesiv, iar celulele încep să moară. „După două săptămâni de viață, celulele beta începeau să fie pierdute, iar după patru săptămâni de la naștere, șoarecii erau diabetici”, a declarat Dr. Alonso.
Deși UPR este destinat să ajute celulele beta să producă și să proceseze insulină, menținerea continuării activării acestei căi este, în cele din urmă, fatală.
Cercetătorii s-au concentrat pe UPR și au catalogat genele și proteinele cu niveluri alterate atunci când GRP78 lipsea. Au descoperit că trei proteine erau semnificativ activate: IRE1α, JNK și p53. Rezultatele sugerează că activarea excesivă a răspunsului la stres a declanșat o cascadă de semnalizare în care IRE1α activează JNK, care la rândul său duce la activarea p53, contribuind astfel la moartea celulelor beta.
Tratamentul șoarecilor care nu aveau GRP78 cu un inhibitor JNK a redus semnificativ moartea celulelor beta. Tratamentul a protejat de asemenea celulele beta într-un al doilea model de diabet la șoareci, în care o mutație a genei insulinei cauzează acumularea de insulină nepliată și stresul celulelor.
Cercetătorii au observat un efect protector similar și când au tratat celulele insulare pancreatice umane donate. Când nivelurile de GRP78 în aceste celule au fost reduse, inhibarea fie a JNK, fie a p53 a ajutat la prevenirea morții celulelor beta umane.
„Păstrarea masei celulelor beta este un obiectiv foarte important în cercetarea diabetului. Dacă am putea administra în siguranță un inhibitor JNK sau p53, am putea păstra capacitatea celulelor beta de a produce insulină și astfel am putea preveni diabetul”, a afirmat Dr. Laura Alonso.
Cercetările ulterioare vor fi necesare pentru a găsi un inhibitor JNK adecvat pentru utilizare clinică, deoarece cel utilizat în experimente acționează asupra mai multor forme de JNK și poate afecta funcția renală.
„Mi-ar plăcea să am un nou medicament care să ajute la păstrarea celulelor beta în rândul pacienților mei astăzi”, a spus Dr. Alonso. Însă, deocamdată, echipa sa va continua să investigheze cauzele moleculare ale morții celulelor beta. Laboratorul său plănuiește să testeze dacă inhibarea JNK protejează celulele beta în alte modele de diabet, cum ar fi diabetul de tip 2 provocat de o dietă bogată în grăsimi. De asemenea, ar dori să exploreze dacă o combinație de inhibitori JNK și p53 ar putea minimiza mai bine moartea celulară și normaliza nivelul de zahăr din sânge.
