Un studiu realizat la Iowa State descoperă o nouă țintă în tratamentul leucemiei
În formele cele mai agresive de leucemie, fabricile de celule sanguine din măduva osoasă nu funcționează corespunzător.
În loc să se împartă și să se multiplice la ritmul lor obișnuit, generând sute de miliarde de noi celule zilnic, unele celule precursor rămân blocate într-o etapă imatură.
„Ele nu finalizează procesul. Nu devin ceea ce ar trebui să fie. Deoarece sunt celule progenitoare, nu au cu adevărat o funcție și doar se extind și colapsează măduva noastră osoasă”, a declarat Raquel Espin Palazon, profesor asociat de genetică, dezvoltare și biologie celulară la Universitatea Iowa State.
Descoperirile recente ale unei echipe de cercetare conduse de Espin Palazon au identificat două componente esențiale – o proteină omniprezentă și o cale de semnalizare celulară crucială – necesare pentru formarea unor tipuri de celule sanguine, o descoperire care ar putea conduce la un nou tratament pentru leucemie.
Studiul, publicat luna trecută în Cell Reports, a pornit de la interesul cercetătorilor pentru progranulin, o proteină întâlnită în majoritatea plantelor și organismelor animale, care joacă un rol în creșterea celulară, repararea țesuturilor și inflamație. Ei au dorit să afle de ce progranulin este cel mai exprimat gen în macrofagele umane, celulele albe mari care înghit și elimină patogenii.
„Nimeni nu a legat o funcție în macrofage de această proteină. Dar trebuie să existe un motiv pentru care este atât de mult exprimată”, a spus Espin Palazon.
Studiul direct al progranulinei în macrofagele mamiferelor este dificil, deoarece acestea au un singur gen care produce proteina în întregul organism. Dacă cercetătorii dezactivează acel gen, efectele sunt prea amplificate și interconectate pentru a determina ce se întâmplă în celulele sanguine. Cu toate acestea, există două tipuri de progranulin în peștii zebră, un subiect de cercetare comun pentru sănătatea umană, adesea studiat de Espin Palazon și alți oameni de știință de la Iowa State.
Într-un studiu publicat în 2021, o echipă condusă de Espin Palazon a arătat că unul dintre genele de progranulin ale peștilor zebră se exprimă doar în celulele sanguine. Această producție este importantă deoarece proteina este necesară pentru ca celulele progenitoare numite mieloide să se dezvolte în celule albe, cum ar fi macrofagele și neutrofilele, au descoperit cercetătorii.
Pentru a verifica dacă progranulinul contribuie de asemenea la maturarea mieloizilor la oameni, cercetătorii au încercat diverse metode de a-l adăuga în celulele umane de leucemie. Dacă proteina ar putea determina celulele mieloide umane să se diferențieze în celule albe mature, ar putea reprezenta o promisiune ca terapie pentru leucemie. La început, nu a funcționat.
Revenind asupra cercetărilor, cercetătorii au analizat peștii zebră modificați pentru a nu avea tipul de progranulin găsit în celulele sanguine. Ei au analizat ce alte deficiențe apăreau atunci când progranulinul din celulele sanguine lipsea. O deficiență proeminentă a fost o cale numită JAK2/STAT3, care folosește semnale chimice pentru a transmite informații din exteriorul celulei către ADN-ul din nucleu. Atât progranulinul, cât și JAK2/STAT3 erau esențiale pentru ca progenitorii mieloizi să se transforme în macrofage.
JAK2/STAT3 este adesea hiperactivat în diverse tipuri de cancere, inclusiv leucemie. Adăugarea de progranulin la celulele de leucemie care au activă calea JAK2/STAT3 le face să se matureze, permițând celulelor să progreseze prin ciclul lor de viață, de obicei scurt, și să moară în cele din urmă, a spus Espin Palazon. „A fost extrem de interesant să vedem diferențierea, că blocajul din linia umană de leucemie a fost depășit”, a adăugat ea. „Adăugarea progranulinului, componenta lipsă, ar putea fi o țintă terapeutică potențială.”
Identificarea ambelor ingrediente esențiale pentru diferențierea mieloidă reprezintă un exemplu de ce poate fi benefic să studiem subiecți vii în loc de celule izolate, a explicat Espin Palazon. „Modelele animale sunt uneori esențiale pentru a stimula descoperirea, deoarece ne permit să înțelegem biologia în complexitatea unui organism intact – ceva ce sistemele generate în laborator nu pot reproduce încă pe deplin”, a spus ea.
O descoperire conexă inclusă în noul studiu ar putea fi, de asemenea, potențial utilă în cercetarea sănătății umane. Unele macrofage se dezvoltă în embrioni și devin specializate, având o reședință de lungă durată și auto-reînnoind în un anumit organ major, cum ar fi creierul sau inima. Echipa lui Espin Palazon a descoperit că există două tipuri de macrofage embrionare, dintre care numai unul necesită calea JAK2/STAT3 și progranulin pentru a se forma. Macrofagele embrionare care necesită ambele componente sunt mai eficiente în regenerarea țesuturilor pentru a vindeca leziunile, a spus ea.
„Aceasta deschide posibilități pentru studierea și disecarea celor două tipuri diferite de macrofage embrionare”, a spus ea. „Cum sunt ele diferite? O populație colonizează în mod specific organe anume, dar nu altele?”
Cunoașterea celor două versiuni distincte de macrofage embrionare, dintre care doar una este eficientă pentru repararea țesuturilor, ar putea oferi, de asemenea, informații esențiale în eforturile continue de a genera sintetic celulele albe pentru utilizări medicale. Deși nu sunt utilizate pe scară largă în clinică, cercetătorii pot produce macrofage în laborator – o tehnologie care oferă promisiuni ca tratament pentru repararea și regenerarea țesuturilor.
Va dura ani de cercetare suplimentară înainte ca descoperirile studiului să conducă la noi opțiuni de tratament pentru leucemie, dezvoltare care ar fi impulsionată de interesul din partea industriei farmaceutice, a spus Espin Palazon. „De obicei, durează un deceniu sau mai mult pentru a trece de la descoperire la tratamentul clinic, dar trebuie să determinăm cum funcționează celulele noastre înainte de a ști ce să manipulăm pentru a trata boli devastatoare precum leucemia. Altfel, cum vei ști ce să vizezi?”
