Învățarea profundă descoperă noi compuși împotriva gonoreei rezistente la antibiotice
Gonoreea este a doua cea mai frecvent raportată infecție cu transmitere sexuală (ITS), cu zeci de milioane de cazuri anual, iar în SUA se înregistrează peste 600.000 de cazuri pe an.
Dacă nu este tratată, gonoreea poate duce la probleme grave de sănătate reproductivă, inclusiv infertilitate la femei și bărbați, precum și la boala inflamatorie pelviană. Infecția crește, de asemenea, riscul de transmitere a HIV și, dacă agentul patogen se răspândește din zona genitală sau faringe în alte părți ale corpului, poate provoca daune inimii și meningită sau sepsis. O provocare majoră în controlul eficient al bolii este capacitatea agentului patogen responsabil, Neisseria gonorrhoeae, de a dezvolta rapid rezistență la antibioticele disponibile recent.
„Cu zoliflodacin și gepotidacin, două antibiotice orale noi, care au fost recent aprobate pentru tratamentul gonoreei urogenitale simple. Acestea sunt primele clase complet noi de antibiotice dezvoltate pentru a combate infecția în mai bine de treizeci de ani”, a declarat Melis Anahtar. „Dar, dacă aceste două antibiotice vor fi utilizate pe scară largă, este aproape garantat că agentul patogen va dezvolta rezistență semnificativă împotriva lor în cele din urmă. Am asistat la ciclul dezvoltării rezistenței în doar cinci până la zece ani după lansarea ca tratamente de primă linie, s-a întâmplat din nou și din nou. Pentru a putea prevala în această cursă continuă a înarmărilor, vom avea nevoie de noi antibiotice pentru a completa oferta.”
Un nou studiu publicat în Science Translational Medicine, condus de James Collins la Wyss Institute de la Universitatea Harvard, MIT și Broad Institute of MIT și Harvard, oferă o strategie interesantă capabilă să identifice noi compuși chimici care ar putea fi dezvoltați ulterior în terapii antibiotice cu o selectivitate ridicată pentru N. gonorrhoeae. La început, cercetătorii au ipotezat că structurile chimice complet noi cu activitate antimicrobiană ar putea reduce semnificativ șansele de apariție a rezistenței antimicrobiene, deoarece ar putea viza și căi celulare mai puțin comune în agentul patogen, iar pentru a identifica aceste structuri, abordările de descoperire antimicrobiană ghidate de învățarea profundă ar putea deschide calea.
„Am ajuns într-un moment incredibil de important în care s-a deschis un vast spațiu chimic în care pot fi sintetizate miliarde de compuși chimici cu structuri clar definite. Acest lucru se intersectează cu capabilitățile în continuă evoluție ale învățării automate care ne permit să explorăm acest spațiu având în vedere activități biologice foarte specifice, cum ar fi activitățile antimicrobiene extrem de necesare”, a spus Collins. „Acest studiu se bazează pe un corp de lucru din laboratorul nostru care utilizează inteligența artificială pentru a combate bolile infecțioase și aduce această concentrare asupra N. gonorrhoeae pentru a ajuta la abordarea crizei crescânde a rezistenței antimicrobiene pentru acest agent patogen în continuă evoluție.”
Pentru a construi baza pentru abordarea lor, echipa a testat inițial 38.650 de molecule mici pentru capacitatea lor de a inhiba creșterea N. gonorrhoeae în experimente de laborator și apoi a folosit acest set de date pentru a antrena un model de învățare profundă predictiv. Au validat că modelul a fost capabil să identifice molecule potențial antibacteriene, cu structuri chimice diferite de cele ale antibioticelor comune.
După ce au câștigat încredere în capacitatea modelului de a găsi „comori ascunse” cu activitate anti-gonococcală, au utilizat modelul AI pentru a analiza virtual o bibliotecă mult mai mare de aproximativ 6 milioane de compuși. Aceasta a generat 213 candidați care au fost validați suplimentar. După o serie de teste de inhibiție a creșterii și teste de rezistență antimicrobiană, precum și teste biologice celulare pentru a exclude compușii cu toxicitate nedorită, au reușit să identifice doi compuși cu selectivitate promițătoare și putere puternică împotriva tulpinilor de N. gonorrhoeae rezistente la mai multe medicamente, care cauzau rezistență la frecvențe foarte scăzute.
„Folosind metode proteomice, am reușit să identificăm ținta pentru cel mai promițător compus al nostru numit A1, un compus aminotiazol cu activitate anti-gonococcală până acum nedescrisă. Acesta se leagă și inhibă enzima critică alanină racemază, pe care N. gonorrhoeae o necesită pentru a construi peretele celular”, a declarat Anahtar, adăugând: „Am validat specificitatea A1 pentru alanină racemază folosind instrumente genetice și suntem acum în proces de investigare a modului exact în care A1 își inhibă activitatea enzimatică.” Multe antibiotice existente inhibă procesul de biosinteză al peretelui celular al bacteriilor patogene; totuși, țintirea specifică a alaninei racemazei cu micromolecule este un mecanism nou dezvăluit de echipă.
Într-un pas următor de traducere, echipa a investigat dacă compușii lor ar putea prezenta activitate anti-gonococcală în mediul tisular fiziologic al vaginului, unde infecția cu N. gonorrhoeae are loc frecvent. Colaborând cu grupul condus de Donald Ingber, care a dezvoltat anterior un model microfluidic Organ Chip al vaginului uman, au demonstrat că primul lor compus, MP20, a redus semnificativ titrurile agentului patogen după ce acesta a fost introdus în dispozitiv și a interacționat cu celulele epiteliale vaginale. De asemenea, într-un model de infecție vaginală pe șoareci, unde au inoculat intravaginal bacterii N. gonorrhoeae, cinci tratamente cu compusul lor A1 pe parcursul a 24 de ore au redus semnificativ concentrația agentului patogen în comparație cu controlul fără antibiotic.
„Deși observațiile noastre asupra A1 sunt promițătoare, acesta necesită o validare suplimentară și optimizare prin chimie medicinală și alte eforturi pentru a deveni un medicament antimicrobian relevant clinic pentru tratamentul gonoreei”, a declarat Anahtar. „Cu toate acestea, pipeline-ul nostru de descoperire bazat pe învățarea profundă are potențialul de a analiza biblioteci chimice mult mai extinse, ultra-mari, create la cerere pentru a identifica compuși chimici neobișnuiți ca noi puncte de plecare în programele de dezvoltare a antibioticelor axate pe gonoree.”
„Acest studiu al echipei lui Jim Collins demonstrează din nou puterea imensă a inteligenței artificiale combinate cu seturi de date biologice de înaltă calitate în descoperirea compușilor terapeutici care altfel ar fi complet inaccesibili. De asemenea, arată cum, la Wyss Institute, integrăm fără probleme progresele critice în IA cu modele relevante pentru oameni, în acest caz un Vagina Chip uman”, a declarat Ingber.
