Pseudogenele lncRNA influențează comportamentul și semnalizarea celulelor stem tumorale
Celulele stem tumorale (CST), o subpopulație esențială din cadrul tumorilor, sunt responsabile pentru inițierea cancerului, progresia, metastazarea, recidiva și rezistența la terapie, datorită capacității lor intrinseci de auto-reînnoire și diferențiere.
Deși mecanismele moleculare care controlează biologia CST sunt puțin înțelese, cercetările recente subliniază rolul esențial al ARN-urilor necodificatoare, în special al ARN-urilor lungi necodificatoare (lncARN), în guvernarea acestor procese.
Printre aceste molecule, lncARN-urile derivate din pseudogene au atras o atenție semnificativă. Odată considerate „artefacte genice”, aceste transcrieri sunt acum recunoscute ca regulatori activi care seamănă structural cu lncARN-urile convenționale. Într-o recentă revistă din Genes & Diseases, cercetători de la Universitatea de Științe Medicale Shahrekord, Universitatea de Științe Medicale din Teheran și Universitatea de Științe Medicale Babol analizează modul în care aceste transcrieri influențează dinamica CST în diverse tipuri de cancer prin spongerea miARN-urilor, reglementarea antisens și interacțiunile proteice.
LncARN-urile derivate din pseudogene pot acționa prin mai multe mecanisme, predominante ca ARN-uri endogene competitive (ceARN) care „spongează” miARN-urile, împiedicându-le să se lege de ARN-urile mesager țintă și influențând astfel expresia genică post-transcripțional.
Revista detaliază modul în care aceste molecule deturnează căile de semnalizare esențiale, cum ar fi Wnt/β-catenină, PI3K/AKT, TGF-β, ERK și JAK-STAT, care controlează supraviețuirea, proliferarea, auto-reînnoirea și diferențierea CST pentru a menține fenotipul malign. Ele pot promova sau suprima aceste căi prin activitatea lor ceARN, modificând caracteristicile de stemness ale celulelor canceroase.
Autorii menționează lncARN-uri specifice implicate în diverse malignități. De exemplu, CYP4Z2P și RPSAP52 amplifică trăsăturile CST în cancerul mamar și glioblastom, respectiv; notabil, CYP4Z2P promovează de asemenea rezistența la chimioterapie. În cancerul hepatic, axa RSU1P2/let-7a/Tex10 activează calea Wnt/β-catenină pentru a stimula expresia genelor asociate CST. În plus, PDIA3P1 interacționează direct cu proteina OCT4 în carcinoma cu celule scuamoase esofagiene, prevenind degradarea acesteia și stabilind un ciclu de feedback pozitiv care menține stemness-ul.
În contrast, TPTEP1, GUSBP11 și AZGP1P2 suprimă stemness-ul canceroaselor în gliom, cancerul mamar triplu negativ și cancerul de prostată, respectiv. Alte molecule, cum ar fi ZNF204P, promovează stemness-ul și sunt asociate cu rezultate mai slabe, în timp ce LPAL2 inhibă stemness-ul în carcinomul hepatocelular.
Deoarece nivelurile de expresie ale acestor lncARN-uri corelează cu gradul tumorii și rezultatele pacienților, ele servesc ca biomarkeri diagnostici și prognostici de mare valoare. Pentru a investiga aceste roluri, cercetătorii utilizează un pipeline integrat de secvențiere RNA de înaltă capacitate și bioinformatică, urmată de validare prin RT-qPCR și FISH. Modulația prin CRISPR/Cas9 sau siARN este utilizată pentru a defini mecanismele funcționale, în timp ce teste biochimice, cum ar fi RIP și reporterele dual-luciferaze, cartografiază interacțiunile moleculare și activitățile ceARN care determină proprietățile celulelor stem canceroase.
În concluzie, această revistă oferă o sinteză cuprinzătoare a lncARN-urilor derivate din pseudogene, discutând biogeneza lor, căile de semnalizare asociate și rolurile lor duale în modularea stemness-ului cancerului.
