Studiul evidențiază modul în care mutațiile p53 contribuie la rezistența tumorilor la imunoterapia anticancerigenă
Terapia cu blocante ale punctelor de control imunitar (ICB) a revoluționat tratamentele pentru cancer, însă multe tumori rămân rezistente.
Un nou studiu realizat de cercetători de la Hackensack Meridian Center for Discovery and Innovation (CDI) identifică un mecanism anterior neobservat prin care mutațiile genei p53 pot limita eficacitatea imunoterapiei, dezvăluind, în același timp, o strategie potențială pentru a depăși această rezistență.
Rezultatele publicate în jurnalul Cell Death and Disease ar putea contribui la creșterea eficienței tratamentelor viitoare împotriva cancerului.
Studiul se concentrează pe gena supresoare tumorală p53, cunoscută pe scară largă drept „gardianul genomului”.
„Înțelegerea nuanțelor modului în care mutațiile p53 afectează comportamentul tumorilor este esențială pentru avansarea îngrijirii cancerului. Descoperirile noastre arată că, deși anumite mutații fac tumorile rezistente la tratament, ele dezvăluie, de asemenea, o vulnerabilitate specifică”, afirmă Binfeng Lu.
Deși mutațiile p53 sunt cele mai frecvente modificări genetice în cancerul uman, rolul lor în imunoterapia cancerului a fost complex și, uneori, contradictoriu. Echipa CDI a descoperit că anumite mutații p53 în modelele de cancer colorectal afectează, de fapt, eficacitatea imunoterapiei prin manipularea metabolismului celular.
Cercetătorii au utilizat CRISPR-Cas9 pentru a elimina Trp53 mutant în modelele preclinice de cancer colorectal. Astfel, au observat că, după îndepărtarea mutantului Trp53, tumorile au devenit semnificativ mai susceptibile la imunoterapia anti-PD-1.
Mecanismul implică autofagia, un proces celular de reciclare care sprijină supraviețuirea tumorilor în condiții de stres. În condiții normale, p53 reglează creșterea celulară, parțial prin restricționarea semnalizării mTORC1. Echipa a descoperit că anumite forme mutante de p53 prezintă o retenție selectivă a funcției, păstrându-și capacitatea de a suprima mTORC1, în ciuda pierderii funcțiilor canonice, cum ar fi inducția p21. Această inhibare susținută a mTORC1 duce la o autofagie crescută, permițând celulelor tumorale să facă față mai bine stresului mediat imunitar, inclusiv semnalelor citotoxice din partea celulelor T.
Prin eliminarea mutantului Trp53, activitatea mTORC1 a fost restabilită, iar autofagia a fost redusă, ceea ce a dus la eliminarea unui mecanism cheie de supraviețuire al celulelor tumorale. Ca urmare, celulele canceroase au devenit mult mai vulnerabile la atacul sistemului imunitar.
„Mutant p53 își pierde funcțiile esențiale de supresie tumorală, dar își păstrează selectiv supresia mTORC1, stimulând autofagia și permițând tumorilor să evite atacul imunitar și să reziste imunoterapiei”, conchid autorii studiului.
„Credem că, prin țintirea interacțiunilor dintre p53 și calea mTORC1, am putea sensibiliza tumorile la imunoterapie și îmbunătăți rezultatele pentru pacienți”, a adăugat Lu.
