Analiza bazată pe inteligență artificială și validarea experimentală în identificarea țintelor pentru descoperirea medicamentelor
Într-un interviu recent, News Medical a discutat cu Stephan Brock, Alessandro Cinti și Samuel Bradberry despre modul în care analiza bazată pe inteligență artificială și validarea experimentală transformă identificarea țintelor în descoperirea medicamentelor.
Conversația a evidențiat modul în care Molecular Health și Axxam combină analiza computațională cu validarea experimentală pentru a sprijini identificarea și prioritizarea țintelor terapeutice promițătoare. Aceștia au subliniat importanța luării deciziilor bazate pe dovezi transparente, integrarea datelor multimodale, prioritizarea țintelor orientate spre boli și modalitățile prin care combinarea insight-urilor computaționale cu validarea biologică poate îmbunătăți încrederea în dezvoltarea terapeutică și succesul descoperirii medicamentelor.
Stephan Brock: „Ne concentrăm pe aplicarea inteligenței artificiale și a analizei avansate pe parcursul întregului ciclu de dezvoltare a medicamentelor, de la identificarea țintelor și găsirea indicațiilor, până la analiza siguranței, optimizarea studiilor clinice și predicția siguranței. Lucrările mele se axează pe construirea unor cadre analitice bazate pe dovezi care ajută la transformarea datelor biologice în decizii acționabile pentru descoperirea medicamentelor.”
Alessandro Cinti: „Rolul meu implică sprijinul tranziției de la identificarea computațională a țintelor la validarea experimentală. Lucrăm pe o gamă largă de domenii terapeutice, dezvoltând modele biologice relevante pentru boli și strategii de validare care ajută la stabilirea relevanței biologice și a potențialului terapeutic al țintelor candidate.”
Samuel Bradberry: „Activitatea mea se concentrează pe integrarea abordărilor computaționale și experimentale în etapele timpurii ale descoperirii medicamentelor. Un domeniu de interes cheie este asigurarea că datele generate în timpul identificării țintelor pot fi traduse în validări biologice semnificative și, în cele din urmă, să sprijine programele de descoperire a medicamentelor de succes.”
Stephan Brock a menționat că inteligența artificială este aplicată acum în întregul proces de dezvoltare a medicamentelor, demonstrând deja valoare tangibilă în domenii precum designul molecular și recunoașterea modelului. Cu toate acestea, ratele de abandon în dezvoltarea medicamentelor rămân ridicate. „Deciziile critice trebuie încă luate în legătură cu mecanismele de acțiune, populațiile de pacienți, eficacitatea, siguranța și evaluările riscurilor-beneficiilor. Inteligența artificială poate ajuta la generarea semnalelor și identificarea modelelor, dar adevărata provocare constă în a traduce aceste semnale în dovezi de încredere care să susțină dezvoltarea medicamentului.”
Întrebat de ce descoperirea medicamentelor reprezintă fundamental o provocare de luare a deciziilor, Brock a explicat: „Dezvoltarea medicamentelor funcționează sub o incertitudine considerabilă. Deși modelele predictive sunt valoroase, scopul final nu este doar de a prezice rezultate, ci de a lua decizii informate bazate pe dovezi solide. Multe sisteme AI excelează în înțelegerea contextului și generarea semnalelor, dar adesea lipsesc de transparența și trasabilitatea necesare pentru a susține deciziile științifice de mare risc.”
Brock a continuat: „La Molecular Health, ne concentrăm pe asigurarea că fiecare insight este bazat pe dovezi care pot fi revizuite, contestate și validate. Obiectivul este de a merge dincolo de predicție și de a susține o mai bună luare a deciziilor pe parcursul procesului de dezvoltare.”
Despre utilizarea datelor multimodale și a graficelor de cunoștințe în sprijinul identificării țintelor, Brock a declarat: „Una dintre cele mai mari provocări în dezvoltarea medicamentelor este natura fragmentată a datelor biomedicale. Informația există în seturi de date clinice, studii experimentale, date omice, literatură, boli și medicamente. Dacă aceste surse rămân deconectate, devine dificil să generăm insight-uri acționabile.”
„Pentru a aborda acest lucru, am construit un mediu de date multimodale profund integrate, implementat printr-un grafic de cunoștințe. Acesta ne permite să păstrăm contextul biologic și să reprezentăm modul în care diferitele entități se relaționează între ele. În loc să agregăm pur și simplu informația, creăm un cadru conectat care reflectă complexitatea biologiei subiacente și permite o interpretare mai semnificativă a mecanismelor bolii și a oportunităților terapeutice.”
Brock a explicat cum se trece de la predicția țintelor la prioritizarea acestora: „Obiectivul nostru nu este doar de a genera ipoteze, ci de a prioritiza țintele care pot susține luarea deciziilor informate. Facem acest lucru fundamentând fiecare candidat în mai multe fluxuri independente de dovezi, inclusiv genetica, expresia genelor, observațiile clinice, asociațiile bolilor, dovezile din literatură și relațiile derivate din graficul de cunoștințe.”
Aceste straturi de dovezi sunt intenționat ortogonale, oferind perspective independente asupra aceleași întrebări biologice. „Țintele puternice apar atunci când mai multe linii de dovezi converg constant. Evaluăm apoi factori precum contextul biologic, relevanța mecanistică, tractabilitatea și pregătirea pentru validare. Rezultatul este un set clasificat de candidați la ținte susținuți de dovezi transparente și trasabile.”
Alessandro Cinti a detaliat procesul prin care țintele promițătoare sunt prioritizate și trecute la validarea experimentală: „Datele generate în timpul identificării țintelor joacă un rol critic dincolo de clasarea acestora. Folosim aceste date pentru a contextualiza candidații în cadrul căilor biologice relevante pentru boli, a identifica posibilele citiri translaționale, a evalua tractabilitatea și a anticipa posibilele riscuri de siguranță.”
„Trecerea de la o listă lungă de candidați la o listă scurtă rafinată este un proces colaborativ, bazat pe date, desfășurat cu Molecular Health. Odată ce o țintă finală a fost selectată, începem validarea experimentală cu scopul de a stabili atât relevanța biologică, cât și implicarea mecanistică în sistemele relevante pentru boli.”
Cinti a subliniat că strategia de validare a Axxam se bazează pe trei piloni complementari care permit investigarea biologiei țintelor din multiple perspective. „În primul rând, determinăm dacă ținta este exprimată în sisteme biologice relevante, inclusiv linii celulare stabilite, celule primare, modele derivate din celule stem pluripotente induse și, când este disponibil, probe derivate din pacienți.”
„În al doilea rând, aplicăm abordări de perturbare genetică, cum ar fi CRISPR-Cas9, interferența și activarea CRISPR, și interferența ARN, pentru a evalua cauzalitatea între modularea țintei și fenotipul celular. În al treilea rând, incorporăm profilarea fenotipică și asese funcționale pentru a înțelege consecințele biologice ulterioare ale modulației țintei și a construi o înțelegere mecanistică cuprinzătoare a acesteia.”
Cinti a explicat cum perturbarea genetică, profilarea fenotipică și asese funcționale întăresc validarea țintelor: „Aceste abordări ne permit să depășim observațiile simple și să stabilim relații cauzale între o țintă și fenotipurile relevante pentru boli. Folosim tehnologii de profil
