Scorul genetic multi-ancestral îmbunătățește predicția riscului pentru boala Alzheimer
Boala Alzheimer cu debut tardiv este o afecțiune progresivă caracterizată prin declin cognitiv și dificultăți de memorie, afectând aproximativ 6,9 milioane de oameni în SUA.
Parcursul clinic al bolii Alzheimer se desfășoară pe parcursul mai multor ani, adesea începând cu schimbări cognitive subtile înainte de a progresa către demență evidentă. Deși rata de declin variază între indivizi, dovezile tot mai numeroase sugerează că factorii genetici joacă un rol central în determinarea atât a debutului, cât și a traiectoriei deteriorării cognitive.
Deși alela APOE ε4 rămâne cel mai puternic factor de risc genetic cunoscut, studiile de asociație la nivelul întregului genom (GWAS) au identificat numeroase variante comune și rare care contribuie la susceptibilitate, în principal în rândul indivizilor de origine europeană și, într-o măsură mai mică, în alte populații.
Scorul de risc poligenic (PRS) reprezintă o estimare numerică a susceptibilității genetice a unui individ la o anumită boală. Cu toate acestea, PRS-urile anterior dezvoltate pentru boala Alzheimer au avut o performanță inconsistentă în rândul diverselor ancestrități.
O nouă cercetare descrie dezvoltarea și validarea unui PRS multi-ancestral pentru boala Alzheimer care se dovedește a fi mult mai eficient decât cele anterioare, în special pentru grupuri genetice diverse. Această reprezentare extinsă a grupurilor populaționale este esențială pentru dezvoltarea unor modele de PRS mai robuste și aplicabile universal, care pot îmbunătăți predicția riscurilor în rândul pacienților cu o diversitate ancestrală.
O provocare critică în aplicarea PRS-ului constă în subreprezentarea diverselor ancestrități genetice în seturile de date GWAS pentru boala Alzheimer, care includ predominant indivizi albi de origine europeană. Disponibilitatea datelor GWAS din populații diverse, inclusiv afro-americani, hispanici și est-asiatici, oferă o oportunitate de a îmbunătăți transferabilitatea și acuratețea PRS-urilor între multiple ancestrități.
Cercetătorii au utilizat informații sumarizate din markeri genetici de-a lungul genomului, provenind dintr-un grup multi-ancestral care include mai mult de 63.000 de cazuri de boală Alzheimer și 484.000 de controale potrivite ca vârstă. PRS-ul a fost testat într-un eșantion independent, ancestral divers, de 10.612 cazuri de boală Alzheimer și 16.625 de controale vârstnice, fiind ulterior validat într-un alt grup de origine mixtă, incluzând 1.500 de cazuri de boală Alzheimer și 75.500 de controale vârstnice.
Comparativ cu PRS-urile anterioare pentru boala Alzheimer construite folosind doar indivizi de origine europeană, PRS-ul multi-ancestral a fost mai predictiv pentru un diagnostic clinic de boală Alzheimer în toate populațiile examinate, în special în rândul afro-americanilor, hispanicilor (inclusiv cei din Caraibe și din SUA) și est-asiaticilor.
Apoi, cercetătorii au evaluat asocierea PRS-ului pentru boala Alzheimer cu o varietate de trăsături clinice, imagistică cerebrală, biomarkeri și trăsături neuropatologice măsurate la participanții din Proiectul de Secvențiere a Bolii Alzheimer, Studiul Framingham Heart, Inițiativa de Neuroimagistică a Bolii Alzheimer și Studiul Coreean de Îmbătrânire a Creierului pentru Diagnosticul Timpuriu și Predicția Bolii Alzheimer. PRS-ul a fost semnificativ asociat cu o memorie mai slabă, o funcție executivă și performanță lingvistică reduse; un volum diminuat al hipocampului – regiunea creierului cel mai afectată în stadiile incipiente ale bolii Alzheimer – evaluat prin RMN cerebral, niveluri anormale ale proteinelor caracteristice bolii Alzheimer, amyloid-β și Tau fosforilat (pTau) – cu o deviație mai mare a pTau în rândul femeilor – măsurate în lichidul cefalorahidian.
În plus, analizele longitudinale au relevat că indivizii cu un PRS foarte ridicat au prezentat cel mai abrupt declin cognitiv, în special în perioada anterioară debutului bolii Alzheimer.
„Asocierile pe care le-am observat cu schimbările biologice și cognitive timpurii și posibilele diferențe specifice de sex susțin valoarea acestui PRS conștient de ancestralitate pentru predicția riscurilor pe termen lung, selectarea subiecților pentru studii clinice și strategii personalizate de intervenție și prevenire”, a declarat.
Aceaste descoperiri sunt disponibile online în revista Nature Genetics.
