Un nou studiu descoperă o cale bacteriană de producție a testosteronului
Un studiu recent a identificat o bacterie din tractul urinar uman capabilă să transforme un precursor steroid, DHEA, în testosteron în condiții de laborator.
Numeroase tipuri de cancer de prostată depind de hormonii androgeni, inclusiv testosteronul, pentru a se dezvolta. De aceea, tratamentele pentru formele avansate ale bolii încearcă adesea să reducă producția de testosteron sau să blocheze efectele acestuia. Descoperirea nu sugerează că bacteria cauzează cancerul de prostată sau că testosteronul produs de aceasta ajunge la tumori, dar ridică noi întrebări despre modul în care microorganismele din apropierea prostatei ar putea influența mediul chimic al acesteia.
Studiul, publicat în Nature Communications, a reunit experți din microbiologie, biologie a cancerului, chimie, genomică și fizică computațională. Cercetătorii de la Departamentul de Fizică al Universității Auburn au contribuit cu biologie structurală computațională, care a explicat, la nivel atomic, modul cum funcționează noua mașinărie bacteriană descoperită.
„Nu spunem că aceste bacterii cauzează cancer”, a declarat Rafael Bernardi. „Ceea ce știm acum este că ele dispun de mașinăria moleculară pentru a produce testosteron. Deoarece cancerul de prostată este strâns legat de semnalizarea androgenică, aceasta este o informație demnă de studiat.”
Urina a fost mult timp considerată sterilă, iar tractul urinar nu a fost inclus în proiectul inițial Human Microbiome Project. Acum, cercetătorii sunt conștienți că acesta conține o comunitate proprie de microorganisme, denumită microbiom urinar sau urobiom. O mare parte din cercetările din acest domeniu tânăr s-au concentrat pe identificarea microbilor prezenți și pe diferențele între persoanele sănătoase și cele bolnave. Noul studiu a abordat o întrebare mai complexă: ce fac, de fapt, acești microbi?
Equipa de cercetare a analizat bacteriile izolate din probe de urină obținute de la bărbați înainte de o biopsie de prostată. Pentru a identifica organismele capabile să transforme steroizi, cercetătorii au dezvoltat o metodă rapidă de screening, denumită Human Sterolbiome Discovery High-throughput assay (HSDH assay). Printre organismele identificate s-a numărat Actinobaculum massiliense, care, atunci când a fost hrănită cu DHEA, a produs molecule intermediare de steroizi și, în final, testosteron.
DHEA, sau dehidroepiandrosteron, este un steroid produs natural de organismul uman. Țesuturile umane pot folosi DHEA ca material de bază pentru a genera hormoni mai puternici, inclusiv testosteron. Studiul actual arată că o bacterie din tractul urinar poate realiza chimia similară folosind enzimele sale proprii.
„Microbiomul urinar a fost adesea studiat prin întrebarea care sunt organismele prezente”, a afirmat Jason M. Ridlon, care a conceput și supervizat studiul. „Am dorit să înțelegem ce sunt capabile să facă aceste organisme. Descoperirea acestui drum de producție a androgenilor ne oferă gene și enzime specifice care pot fi investigate în contextul sănătății și bolilor urinare.”
După confirmarea abilității bacteriei de a produce testosteron, cercetătorii au căutat în genomul acesteia genele responsabile. Au identificat două gene candidate, denumite dirA și dirB, pentru DHEA izomerază reductază. Experimentele de laborator au arătat că DirA era neobișnuit de versatil, realizând mai multe transformări steroidice diferite și permițând bacteriei să ajungă la testosteron prin mai multe căi. DirB putea efectua doar o parte din acea chimie.
Această diferență a creat un puzzle. Cele două enzime păreau similare și conțineau multe dintre aceleași componente chimice, totuși una se comporta ca o mașină de procesare a steroidului multifuncțional, în timp ce cealaltă avea abilități mult mai restrânse. Rezolvarea acestui puzzle a necesitat o privire dincolo de gene, observând mișcarea moleculelor.
La Auburn, grupul lui Bernardi a generat modele tridimensionale pentru DirA și DirB și a folosit simulări moleculare pentru a urmări ce se întâmplă atunci când moleculele de steroid intră în fiecare enzimă. Cercetătorii au realizat filme atom cu atom care arată enzimele flexându-se, steroizii rotind și moleculele înconjurătoare schimbându-se în timp.
Această mișcare este esențială pentru înțelegerea modului în care funcționează enzimele. O moleculă nu reacționează pur și simplu pentru că se potrivește în interiorul unei proteine. Partea corectă a moleculei trebuie să se confrunte cu partea corectă a enzimei la distanța și unghiul potrivit. Un steroid poate rămâne strâns legat în interiorul unei enzime și totuși să fie chimic inutil dacă este orientat greșit.
Simulările de la Auburn au arătat că DirA are un buzunar larg, deschis, care permite steroidului să se miște și să se repoziționeze. Această flexibilitate permite diferitelor părți ale steroidului să se apropie de mașinăria catalitică a enzimei în diferite etape ale căii de la DHEA la testosteron. DirB, în schimb, are un tunel intern mult mai îngust. Steroidul poate intra și rămâne acolo, dar spațiul restricționat îl lasă adesea întors sau nealiniat, cu porțiunea care trebuie să reacționeze îndreptată departe de mașinăria catalitică.
„La această scară, chimia depinde de coregrafie”, a afirmat Bernardi. „Steroidul trebuie să fie în locul potrivit, îndreptat în direcția corectă, la momentul potrivit. O enzimă îi oferă suficient loc pentru a face acest lucru. Cealaltă nu.”
Această diferență relativ simplă în arhitectura moleculară explică rezultatele experimentale. DirA putea susține o gamă largă de reacții pentru că steroidul avea suficient loc să se rotească și să prezinte diferite părți ale sale enzimei. DirB putea efectua doar acele reacții compatibile cu buzunarul său mai restrâns.
Raissa Rosa, o cercetătoare doctorandă în grupul lui Bernardi, a realizat studiile computaționale și a dezvoltat modelele catalitice în colaborare cu Bernardi. Cercetătorii de la Auburn au combinat modelarea proteinelor bazată pe AI cu simulări atom cu atom, folosind software dezvoltat cu ajutorul grupului lui Bernardi.
„O structură statică ne poate arăta că o moleculă se potrivește în interiorul unei proteine”, a afirmat Rosa. „Simulările ne spun dacă aceasta poate ajunge la orientarea precisă necesară pentru reacție și dacă acea aranjare rămâne stabilă. În acest caz, acele mișcări au ajutat la explicarea de ce cele două enzime se comportă atât de diferit.”
Testosteronul și alți androgeni sunt esențiali pentru dezvoltarea și funcția normală a prostatei, dar pot promova și creșterea multor tipuri de cancer de prostată prin activarea receptorului androgen. De aceea, terapiile pentru cancerul avansat de prostată vizează adesea suprimarea producției de androgeni sau blocarea semnalizării androgenice.
Descoperirea că o bacterie din urină poate genera testosteron ridică o nouă întrebare: ar putea metabolismul microbian să contribuie la mediul androgenic din apropierea prostatei? Studiul actual
