Psilocibina protejează nervii senzoriali împotriva daunelor cauzate de chimioterapie în studii preclinice
Într-un studiu recent publicat în revista Science, cercetătorii au analizat efectele preclinice ale administrării preventive a psilocibinei, un psychedelic serotonergic, asupra dezvoltării neuropatiei periferice induse de chimioterapie (CIPN).
Studiul a folosit modele preclinice de șoareci C57BL/6J și modele de celule și țesuturi nervoase umane pentru a evalua efectele tratamentului asupra metricilor senzoriale comportamentale, electrofiziologiei, traficului mitocondrial in vivo și țesutului nervos uman, concentrându-se pe receptorul 5-HT2A.
Rezultatele studiului au arătat că două tratamente cu psilocibină au fost suficiente pentru a preveni hipersensibilitatea mecanică într-un model inițial cu cisplatin, iar tratamentul cu psilocibină, sincronizat cu ciclurile de chimioterapie, a menținut protecția împotriva hipersensibilității mecanice pe parcursul a șase cicluri lunare de chimioterapie și mai mult de 8 luni de urmărire, fără a afecta în mod măsurabil eficacitatea antitumorală în șoarecii cu tumori.
De asemenea, studiul a constatat că agonistul 5-HT2A non-hallucinogen TBG a oferit o protecție comparabilă împotriva hipersensibilității mecanice în șoareci, indicând că activitatea halucinogenă poate să nu fie necesară pentru acest efect neuroprotectiv și că agonistii 5-HT2A non-hallucinogeni merită studii suplimentare.
Neuropatia periferică indusă de chimioterapie (CIPN) este un efect secundar comun și debilitant al chimioterapiei oncologice, afectând până la 60% dintre pacienții care primesc anumite regimuri neurotoxice. Această condiție rezultă din agenții chimioterapeutici neurotoxici (ex. cisplatin, paclitaxel și docetaxel) care dăunează nervilor periferici, conducând la simptome progresive care variază de la amorțeală și furnicături până la dureri severe, afectând de obicei mâinile și picioarele pacienților.
În ciuda cercetărilor intensive pentru a atenua această condiție, CIPN se dovedește adesea a fi ireversibilă, uneori forțând medicii să reducă dozele de chimioterapie ale pacienților sau să încheie prematur ciclurile de tratament. Studiile anterioare au asociat CIPN cu axonopatia senzorială distală, pierderea semnificativă a fibrelor nervoase intraepidermice (IENF) în piele și reorganizarea maladaptivă a procesării durerii corticale.
În plus, studiile biochimice și oncologice anterioare au descoperit că agenții chimioterapeutici pe bază de platinum și taxane induc o disfuncție mitocondrială severă la nivel celular, în care transportul axonal activ al mitocondriilor este oprit, privând astfel terminalele distale de adenosină 5′-trifosfat (ATP).
Din păcate, până în prezent, nu au fost aprobate terapii preventive pentru CIPN, restricționând intervențiile actuale la managementul simptomatic.
Studiul de față a avut ca scop abordarea acestor limitări terapeutice persistente și informarea viitoarelor cercetări și intervenții în CIPN prin investigarea dacă expunerea la psilocibină înainte de chimioterapie ar putea ajuta la prevenirea sau reducerea neurotoxicitații periferice.
Studiul a utilizat șoareci C57BL/6J în modele cu cisplatin, paclitaxel și docetaxel, inclusiv un regim de șase cicluri cu cisplatin, conceput pentru a modela expunerea repetată la chimioterapie. De asemenea, cisplatin a fost testat într-un model de cancer oral sinergic (MOC1) pretratați cu psilocibină.
Inițial, cercetătorii au evaluat comportamentul senzori-motor folosind teste von Frey, alodinie rece cu acetona, îndepărtarea benzii adezive și teste de cuibărit. Apoi, dinamica rețelei electrofiziologice a fost evaluată folosind patch-clamp la neuronii ganglionari rădăcinilor dorsale (DRG), arii de microelectrozi din cortexul prefrontal medial (mPFC) și electroencefalografie (EEG) continuu.
Cercetătorii au urmărit, de asemenea, mișcarea mitocondrială în axoni și semnalizarea moleculară folosind kymografie mitocondrială în celule vii, microscopie electronică de transmisie, analize proteice prin reverse-phase (RPPA) și secvențierea ARN-ului și profilarea transcriptomică.
Relevanța traducțională a descoperirilor preclinice a fost examinată folosind neuroni senzoriali derivați din celule stem umane (iSNs), ganglioni DRG de la donatori de organe și nervi periferici recoltați recent de la 29 de pacienți supuși intervențiilor chirurgicale.
Analizele studiului au relevat că două doze preventive de psilocibină au prevenit complet hipersensibilitatea mecanică indusă de cisplatin în modelul inițial, iar tratamentele prealabile sincronizate cu ciclurile au menținut protecția împotriva hipersensibilității mecanice pe parcursul a șase cicluri de tratament repetate. Psilocibina a atenuat, de asemenea, alodinie rece indusă de cisplatin, a păstrat acuitatea tactilă și a menținut densitatea IENF cutanată.
În modelele preclinice murine, psilocibina a păstrat efectele neuroprotective fără modificări măsurabile în creșterea tumorilor sau în profilurile sistemice de citokine în șoareci cu tumori, sugerând că neuroprotecția nu a afectat în mod măsurabil aceste puncte finale în acest model. Evaluările farmacologice au confirmat că această neuroprotecție a fost dependentă de receptorul 5-HT2A, deoarece antagonismul selectiv cu volinanserin a anulat complet protecția psilocibinei împotriva hipersensibilității mecanice.
Cel mai semnificativ, studiul a relevat că agonistul non-hallucinogen TBG a conferit protecție împotriva hipersensibilității mecanice comparabilă cu cea a psilocibinei, susținând concluzia că activitatea halucinogenă nu este necesară pentru acest efect neuroprotectiv.
Investigațiile mecanistice ale studiului au identificat un mecanism cu două site-uri, în care, central, psilocibina a restabilit activitatea rețelei mPFC, menținând semnificativ puterea EEG în banda beta, arătând o tendință similară în puterea alfa și prevenind supresia benzii sigma, consistent cu protecția împotriva disfuncției rețelelor centrale induse de chimioterapie, în timp ce, periferic, psilocibina a menținut distribuția energiei axonale locale fără a suprima hiperexcitabilitatea nociceptorilor DRG acut.
În cele din urmă, imagistica în celule vii în nervii periferici umani a arătat că cisplatin a afectat semnificativ motilitatea mitocondrială, în timp ce psilocibina a menținut traficul mitocondrial și viteza de transport. Experimentele moleculare și farmacologice au implicat activarea dependentă de 5-HT2A a căii TrkB-Akt-PAK5-MAP2-KIF5B, împreună cu remobilizarea mitocondriilor ancorate de syntaphilin, în păstrarea distribuției mitocondriale și a apro
