Editarea bazei de adenină încetinește neurodegenerarea în boala ereditară a neuronilor motori
O echipă de cercetători a demonstrat că editarea bazei de adenină poate corecta o mutație genetică cauzatoare de boală și poate ameliora neurodegenerarea în cazul neuropatiei motorii și senzoriale ereditare cu implicare proxima dominantă (HMSN-P), oferind o dovadă a conceptului pentru o terapie genică de precizie pentru bolile ereditare ale neuronilor motori.
Bolele neuronale motorii sunt afecțiuni neurodegenerative progresive care distrug celulele nervoase responsabile de mișcare, ducând adesea la handicap sever și moarte prematură. Deși multe cazuri apar sporadic, un număr tot mai mare de forme ereditare au fost asociate cu mutații genetice specifice, creând oportunități pentru terapii țintite. Un astfel de disorder este HMSN-P, o boală rară ereditară cauzată de o mutație în gena TFG. Pacienții dezvoltă slăbiciune musculară progresivă care afectează în cele din urmă înghițirea și respirația, iar în prezent nu există tratamente care să modifice boala.
Mutația TFG responsabilă pentru HMSN-P reprezintă o provocare terapeutică particulară, deoarece pare să cauzeze boala prin multiple mecanisme. Proteina mutantă formează agregate anormale care dăunează celulelor, în timp ce perturbarea funcției normale a genei poate contribui, de asemenea, la degenerare. O terapie ideală ar corecta, așadar, mutația în sine, mai degrabă decât să suprime pur și simplu expresia genei.
Pentru a aborda această provocare, cercetătorii au dezvoltat o abordare de editare a bazei pentru a converti modificarea patogenă a unui singur nucleotide înapoi în forma sa sănătoasă, fără a introduce rupturi în ADN-ul cu două fire. După ce au comparat mai mulți editori de baze adenine în celule iPS generate dintr-un pacient HMSN-P, au identificat un editor foarte eficient și specific capabil să corecteze mutația HMSN-P. Sistemul de editare a fost livrat folosind vectori virali asociați cu adeno care vizează celulele din măduva spinării.
Apoi, echipa a generat un nou model de șoarece purtând mutația umană TFG. Aceste animale au dezvoltat disfuncții motorii progresive, pierdere de neuroni motori, degenerarea fibrelor nervoase și activarea celulelor de suport inflamatorii, recapitând caracteristicile cheie ale bolii umane. Tratamentul cu terapia de editare a bazei a corectat cu succes alela mutantă din măduva spinării și a oferit beneficii terapeutice. Șoarecii tratați au experimentat o întârziere a debutului bolii, o îmbunătățire a performanței motorii, o păstrare a neuronilor motori și axonilor, precum și o supraviețuire semnificativ extinsă în comparație cu animalele netratate.
Pentru a înțelege mai bine cum terapia a influențat procesele bolii, cercetătorii au efectuat analize transcriptomice la nivel de celulă unică a țesutului din măduva spinării. Au descoperit că tratamentul a redus activarea imună asociată cu boala în microglii, celulele imune rezidente ale sistemului nervos central. Genele implicate în prezentarea antigenilor și semnalizarea inflamatorie au fost parțial normalizate, sugerând că corectarea mutației nu doar protejează neuronii direct, ci îmbunătățește și mediul celular din jur.
De asemenea, investigatorii au evaluat terapia în organele neuromusculare umane generate din celule iPS derivate din pacienți. Aceste țesuturi tridimensionale au reprodus caracteristici importante ale bolii, inclusiv acumularea anormală de agregate proteice TFG și creșterea morții neuronale. Tratamentul prin editarea bazei a redus semnificativ agregarea proteică și a suprins pierderea neuronală, demonstrând efecte terapeutice într-un sistem model derivat din celule umane. Deși evaluările cuprinzătoare de siguranță vor fi necesare înainte de aplicarea clinică, studiul oferă dovezi că corectarea precisă a mutațiilor patogene la nivel de nucleotide individuale poate ameliora progresia bolii în tulburările ereditare ale neuronilor motori. Prin combinarea editării genomului, tehnologiilor cu celule stem derivate din pacienți și modelelor avansate de boală, acest lucru subliniază potențialul terapiilor genice de precizie de a aborda cauzele fundamentale ale bolilor neurodegenerative care în prezent nu dispun de tratamente eficiente.
