Cancerul esofagian generează o semnătură metabolică distinctă în intestin
Cercetătorii au descoperit modele microbiene distincte în intestin și sute de metaboliti fecali alterați la persoanele cu cancer esofagian, punând accent pe metabolismul lipidic ca o semnătură cheie.
Un studiu recent publicat în Scientific Reports a investigat asocierile dintre microbiota intestinală, modificările metabolice fecale și cancerul esofagian, utilizând tehnici avansate de metabolomică și secvențiere a genei 16S ribozomale RNA (rRNA).
Cancerul esofagian este o malignitate agresivă și o cauză principală a mortalității globale prin cancer. Cele două subtipuri histologice predominante, carcinomul cu celule scuamoase (SCC) și adenocarcinomul (AC), prezintă variații geografice pronunțate; SCC este deosebit de prevalent în China, în timp ce AC predomină în țările occidentale.
Carcinomul cu celule mici rămâne rar, dar semnificativ din punct de vedere clinic. Factorii de risc includ consumul de tutun și alcool (în principal pentru SCC), boala de reflux gastroesofagian cronică și esofagul Barrett (pentru AC), precum și deficiențe dietetice, obezitate și predispoziție genetică. Etiologia este astfel multifactorială, reflectând interacțiuni complexe între influențele de mediu, dietetice, genetice și gastroesofagiene.
Cancerul esofagian în stadiu incipient este adesea asimptomatic sau se prezintă cu simptome vagi, ceea ce duce la diagnosticarea în stadii avansate local sau metastatice în 70-80% dintre pacienți. În ciuda progreselor în tratament, rezultatele rămân dificile. Prin urmare, este urgent necesar să se obțină perspective mecanistice mai profunde pentru a identifica noi ținte terapeutice și a ghida abordările de medicină de precizie.
Microbiota intestinală, care cuprinde trilioane de microorganisme ce trăiesc în tractul gastrointestinal, alterează în mod critic fiziologia gazdei și progresia bolii. Aceasta influențează dezvoltarea cancerului prin afectarea metabolismului nutrienților, reglementarea imunității, semnalizarea inflamatorie și integritatea barierei intestinale. Disbioza microbiană este asociată cu diverse boli.
Abordările de înaltă capacitate, cum ar fi secvențierea genei 16S rRNA, permit caracterizarea cuprinzătoare a compoziției microbiomului și legăturile sale cu stările de boală. În plus, metabolomica completează analiza microbiomului prin identificarea modificărilor asociate cu boala în metabolitele de mici molecule, oferind o evaluare funcțională a interacțiunilor gazdă-microb. Profilarea integrată a microbiomului și metabolomica oferă astfel un cadru puternic pentru explorarea relațiilor potențiale între modificările microbiene și metabolice în cancer.
Un număr total de 34 de pacienți cu cancer esofagian (stadiile I-IV) și 29 de controale sănătoase, potrivite ca vârstă, sex și dietă, au fost incluși în studiu la Spitalul Poporului HuLunBuir în 2024. Persoanele cu malignități anterioare, inflamație gastrointestinală recentă, utilizare de medicamente relevante, tulburări digestive cronice sau boli metabolice și cardiopulmonare semnificative au fost excluse. Pacienții cu cancer au primit anterior tratamente paliative antitumorale, inclusiv radioterapie, chimioterapie sistemică, chimioterapie radioterapică sau regimuri combinate.
Probe fecale au fost colectate pentru analize microbiomice și metabolomice, în timp ce biomarkerii tumorali serici au fost, de asemenea, măsurați. ADN-ul din probele fecale a fost amplificat pentru regiunea V3-V4 a genei 16S rRNA cu primeri cu coduri de bare și secvențiat folosind platforma Illumina NovaSeq. Diversitatea microbiană a fost evaluată cu indici stabiliți și analize statistice.
Profilarea metabolomică a fost realizată prin extragerea compușilor din probele fecale și analiza acestora prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă (LC-MS/MS). Metabolii diferențiali au fost identificați pe baza scorurilor de importanță variabilă în proiecție (VIP), testelor t și ajustării ratei de descoperire falsă (FDR). Corelațiile metabolit-microbiom au fost evaluate cu ajutorul corelației rangului Spearman și vizualizate în Cytoscape. Analiza histologică a țesutului esofagian a fost efectuată prin colorare cu hematoxilină și eozină.
Biomarkerii SCC, CYFRA21-1 și CA72-4 au fost semnificativ crescuți la pacienții cu cancer esofagian, în timp ce CEA și CA19-9 nu au prezentat diferențe semnificative. Analiza histologică a arătat o infiltrare progresivă a țesutului canceros de la Stadiul I la Stadiul IV, cu stadii avansate prezentând o implicare extensivă a celulelor scuamoase și o tranziție de la hiperplazia epitelială scuamoasă la hiperplazia atipică în țesuturile adiacente.
Secvențierea genei 16S rRNA a identificat 9 file, 13 clase, 27 ordine, 45 familii, 100 genuri și 147 specii, cu 6.513.919 citiri valide (o medie de 103.396 citiri/probă). Mai multe măsuri de diversitate alpha au variat semnificativ între pacienții cu cancer esofagian și controale, inclusiv Caracteristici Observate, Chao1, Faith PD și Pielou Evenness, în timp ce indicii Shannon și Simpson nu au variat semnificativ. Diversitatea beta a diferit, de asemenea, semnificativ în structura generală a comunității microbiene între grupuri.
Filele microbiene intestinale cele mai abundente în cancerul esofagian au fost Firmicutes (49,5%), Proteobacteria (17,1%), Verrucomicrobiota (12,6%) și Bacteroidota (10,0%). La nivel de gen, taxele notabile au inclus Akkermansia (12,6%), Escherichia-Shigella (8,9%), Subdoligranulum (5,8%), Blautia (5,1%) și Bacteroides (4,31%).
Comparativ cu controalele, pacienții cu cancer esofagian au avut abundențe mai mari de Verrucomicrobiota, Actinobacteriota, Euryarchaeota și Desulfobacterota, în timp ce Bacteroidota și Firmicutes au fost mai prevalente în controale. Genuri precum Akkermansia, Dialister și Prevotella au fost îmbogățite în cancer, în timp ce Bacteroides, Romboutsia și Fusicatenibacter au fost mai mari în controale.
Profilarea metabolomică a relevat 792 de metaboliti diferențiali, implicați în metabolismul acizilor grași, aminoacizilor și nucleotidelor. Predicția funcțională utilizând PICRUSt2 a identificat 30 de căi KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) diferențiale, asociate în principal cu biosinteza steroidică, biosinteza acizilor grași, metabolismul glicerolipidic și metabolismul aminozaharurilor și zaharurilor nucleotidice. Metabolomica a indicat, de asemenea, îmbogățiri în căile de metabolism lipidic, inclusiv transportul acizilor grași, metabolismul acidului linoleic și reglementarea metabolismului lipidic mediată de PPARA.
Analiza asociațiilor a identificat corelații semnificative între microorganismele intestinale și metaboliti. Grupuri bacteriene cheie (Clostridia, Bacilli, Bacteroidota, Coriobacteriia)
