Cercetarea semnalizării neutrofilelor și impactul asupra barierei intestinale umane
Barierea mucoasă intestinală separă organismul de lumenul intestinal și este esențială pentru menținerea homeostaziei sistemice.
Leziunile cauzate de ischemie-reperfuzie (IR), frecvente în cazurile de șoc sever, intervenții chirurgicale majore și arsuri, afectează rapid această barieră, permițând translocarea bacteriană, inflamația sistemică și disfuncția multiplă a organelor. Celulele epiteliale intestinale (IEC) sunt extrem de vulnerabile la apoptoză, însă modul în care celulele imune infiltrate declanșează direct moartea acestora rămâne neclar.
Neutrofilele sosesc devreme și pot cauza leziuni mucoasei prin intermediul speciilor reactive de oxigen (ROS), citokinelor, proteazelor și capcanelor extracelulare neutrofile (NETs), însă semnalele directe prin liganzi-receptori către IEC sunt slab definite. Având în vedere aceste provocări, este necesară o investigație suplimentară asupra modului în care neutrofilele comunică direct cu IEC în timpul leziunilor timpurii cauzate de IR.
Un grup de cercetători de la Spitalul Afiliat Huaihai al Universității Medicale din Xuzhou și de la Spitalul Grupului 71 al Armatei de Eliberare a Poporului din China a publicat un studiu în revista Burns & Trauma pe 02 septembrie 2026. Susținut de Fundația Națională pentru Știință Naturală a Chinei (82302798) și alte granturi, echipa a combinat un model de IR pe șoareci, secvențierea ARN-ului la nivel unic (scRNA-seq), șoareci knockout specifici pentru Thbs1 și inhibitori sau agonisti ai CD36 (cluster de diferențiere 36) și JNK (kinaza N-terminală c-Jun) pentru a testa axa THBS1-CD36-JNK.
În șoarecii supuși la 45 de minute de ischemie și 3 ore de reperfuzie, analiza scRNA-seq și CellChat a identificat Thbs1-Cd36 ca o pereche ligand-receptor neutrofil-IEC semnificativ upregulată. Imunofluorescența și co-imunoprecipitarea (co-IP) au confirmat că THBS1 neutrofil interacționează cu CD36 epitelial. Eliminarea specifică a Thbs1 în neutrofile a redus apoptoza epitelială, a păstrat occludinul și a diminuat edemul, leziunea mucoasei și inflamația. THBS1 purificat a afectat în mod direct viabilitatea IEC și expresia proteinelor de barieră.
Inhibarea CD36 cu sulfosuccinimidil oleat (SSO) a fost protectoare, în timp ce agonistul CD36 oxidat LDL a inversat protecția în cazul șoarecilor knockout Thbs1.
Din punct de vedere mecanic, activarea CD36 a crescut JNK fosforilat (p-JNK), care a apărut în IEC încă de la 5 minute după reperfuzie, înainte de apoptoza pozitivă TUNEL la 30 de minute. Inhibitorul JNK SP600125 a redus, de asemenea, moartea epitelială. Inhibarea CD36 sau JNK a produs o protecție comparabilă, iar activarea CD36 a restabilit fosforilarea JNK și leziunea în fundalul knockout. Specificitatea epitelială a semnalelor p-JNK și TUNEL a fost confirmată prin co-colorare cu E-cadherină.
Datele umane au arătat o îmbogățire a neutrofilelor, iar MAFK (homologul oncogen v-maf musculoaponeurotic fibrosarcom) a fost prezis ca un posibil regulator superior al Thbs1. Aceste rezultate susțin un model în care THBS1 este ligandul neutrofil, CD36 este receptorul epitelial, iar JNK este mediatorul în aval al apoptozei IEC.
Autorii au afirmat că rezultatele ajută la explicarea modului în care neutrofilele pot afecta celulele epiteliale printr-o interacțiune specifică ligand-receptor, nu doar prin inflamația generală. Ei au precizat că blocarea CD36 sau JNK a redus leziunile în modelul de șoarece, în timp ce activarea CD36 a inversat efectul eliminării Thbs1. Această cale ar putea fi o țintă demnă de testare, dar sunt necesare mai multe studii pentru a evalua siguranța și temporizarea în pacienți. De asemenea, viitoarele studii ar trebui să examineze dacă MAFK reglează Thbs1 în neutrofile.
În cazurile de arsuri severe, șoc, intervenții chirurgicale majore și transplant intestinal, eșecul barierei poate declanșa translocarea bacteriană, inflamația sistemică și disfuncția multiplă a organelor. Descoperirile sugerează că neutralizarea THBS1, inhibarea CD36 sau blocarea JNK ar putea proteja mucoasa în timpul leziunilor timpurii cauzate de IR. Strategiile viitoare ar trebui să vizeze selectiv axa neutrofil-epitelial, păstrând în același timp funcțiile de reparare mediate de THBS1 prin alți receptori. Aceste abordări ar necesita o temporizare atentă pentru a evita interferarea cu repararea mucoasei ulterioare. Autorii subliniază, de asemenea, MAFK ca un posibil regulator superior al Thbs1, deși acest lucru necesită validare suplimentară.
